《肠 · 道》 演讲是由热心肠研究院录制的类 TED 演讲节目，本文为第五期演讲嘉宾陈峰博士的演讲内容，录制于 2019 年 3 月 23 日，北京· 32 小剧场。
引言：从高校到企业再回到高校，曾建国教授有什么精彩故事？什么是中兽药，为什么限制抗生素给中兽药带来了新契机？利用中兽药替代抗生素需要注意什么？
演讲者介绍
曾建国湖南农业大学中兽药湖南省重点实验室主任；热心肠智库专家
曾建国教授一直从事中药资源研究及综合利用开发，是我国植物提取物行业的倡导者，提出“二个标准三个规程”的标准化提取物”产业理念和“基于鲜药材产地初加工技术”。作为湖南农大中兽药学位点领衔人，主要从事中兽药创制与饲用植物提取物产品研究。
谢谢热心肠先生，也谢谢“肠·道”这个平台给我提供跟大家交流的机会。
我叫曾建国，学中药出身，第一份工作是在研究所从事天然药物的研究；第二份工作是我自己下海创业，经营中药与植物提取物的企业；第三份工作是自己创建了一个中兽药的公司；第四份工作重新上岸，回到了湖南农业大学。
有两个故事和两个插曲，可以描绘我从中药到中兽药的过程。
第一个故事。
有一天，我们研究室主任拿一个样本交给我，说：“小曾，你用三个月的时间把这个产品开发出来”，他让我做的是银杏叶提取物。
那是1988年，当时我们实验室有两个实习的本科生，我晚上带着他们俩偷偷摸摸地，在长沙市的八一路上偷采行道树上的银杏叶，然后一身灰尘地回到研究所。
叶子放到哪里呢？我们看见有两个空桶，两个桶装的酒精，是我们在做绞股蓝提取物工艺之后剩下的酒精。我就把银杏叶装到桶里面，然后再去查资料。
我们制定了很简单的工艺，就是酒精提取，大孔树脂吸附，酒精解析。三个月不到，样品出来了，送到德国，德国人很惊奇，认为我们水平很高，不到三个月竟然全部合格。
当时我们头儿非常高兴，去跟省科委打报告，到湖南的宁远县去筹建一个天然植物提取的工厂。然后就大量的收集原料，那个时候一毛七一斤，我记得很清楚，大量的收了好几百吨，然后就开始生产。
第一批不合格，第二批还是不合格，人家投了100多万，那个时候100多万很多钱的，我们感到很自责。但是，我们的样本再拿回来检验是合格的。
后来我们就到产地去，碰到一个老人家，他说：“以前在60年代的时候，有老外在这收过原料，但是不是你们这么收的，他们请人在树上摘叶子，我就参与过。”
我就问，摘了叶子怎么弄走的？老人说，他们用塑料桶，塑料桶里装的酒精。你看，当时一个不经意的举动，我们偷偷摸摸采的树上的绿叶，在没有办法保存的时候，为了应急把原料放到酒精桶里面，就把产品做合格了。
所以，在做植物提取物的时候，必须把原料搞清楚，产地在哪、采收季节、年份、粗加工工艺，都要搞清楚。
这是我一辈子都记得的事情。
第二个故事，就是博落回。
1994年的时候，有人找我要血根碱（博落回提取物），我就把血根碱交给了他们。再不久，对方就找我要些样本。
到了1998年的时候，他们要了45公斤，那很多了，而且很贵，都超过1000美金一公斤。到了2001年的时候，对方要跟我签15年的独家采购合同。
我很奇怪这是什么东西，一查，原来欧洲在为禁用饲用抗生素做准备。2003年，欧盟要全面通过三年的时间取缔饲用抗生素，到2006年1月份就要禁止使用。
所以这个产品开发成功，就让我从中药转到了中兽药。
在博落回这个故事的同时，还有个小故事。
在90年代的时候，血吸虫病在湖南、湖北大量的复发。国家投了大量的资金在血吸虫病的防控上面，但是水的污染很严重。那么有没有可能从植物源的东西中，找到某种防控血吸虫的物质？
当时我们省里面有个科技专项，是中南大学牵头的。当时我在国外，等我回来的时候，他们已经成立了这个项目，我就没有加入进去。但是我还是想把博落回用到血吸虫尾蚴的防控上面，就找到了湖南省血防研究所。
他们给了我三天的时间，我就买了100个烧杯，从高剂量到低剂量，一点点摸索。
高剂量血根碱对血吸虫尾蚴的致死性是自然的，然后我从80%、60%一直尝试到浓度为0，发现是100%致死剂量的一万分之一的剂量，血吸虫尾蚴竟然也全部死了。
是什么原因呢？当时我感到很奇怪，后来发现原来是血吸虫尾蚴的共生微生物在起作用。低浓度的血根碱，对它有营养作用，使这一部分的菌长得很好，然后这部分菌把尾蚴给弄死了。
实际上这么低的剂量，对肠道菌群的调控是有帮助的，而并不是说杀菌促生长。
这是第二个故事，关于博落回的一个小故事。
在我到了农业大学之后，又有两件事情让我记忆深刻。
第一件事，是在我成为农业部的兽药审评委员、药典委员后，有一天农业部打电话给我，说在湖北发现蜂蜜毒死了四个人。他们初步筛查，罪魁是蜂采了博落回的花。
我说那绝无可能，因为在此前，我已经做过这个实验了。我为了找证据，到现场踏勘，全部做完之后，花了一个月的时间去做蜂毒的溯源，最后我们证明是雷公藤，不是博落回。
还有个小插曲，是关于黄花菜，它是我们湖南衡阳祁东的一种很好的蔬菜，但是黄花菜经常有导致腹泻的现象，教科书里面说黄花菜有秋水仙碱。
我让学生采样本，只要是黄花菜的样本就都采过来，二百多个样本，全部做质谱，可是根本就检测不到（秋水仙碱）的精确分子量，提纯工艺也提不到。
然后我让学生去查大量的文献，这个时候发现有问题啦。
第一篇文献说，有可能是秋水仙碱，因为那个时候根本没有质谱；第二篇引用文献的人，就几乎要指示秋水仙碱了；第三个引用的人，干脆就说是秋水仙碱。
于是乎，教科书里面也就说是秋水仙碱，可是根本就没有人后面去证实过有还是没有。
后来我又对秋水仙碱的代谢产物，秋水仙碱的生源合成途径的所有化合物，用质谱去甄别它的痕迹，根本就没有。于是我就确定黄花菜里没有秋水仙碱。
那么导致腹泻是什么原因？有一定的毒性是什么原因？我觉得黄花菜鲜的熟吃是没有问题的，至于类似于秋水仙碱的成分是什么，那个成分很不稳定，我们现在正在研究当中，它是分子量在455的一个成分，我们正在做。
所以这两个插曲，或三个小故事，就是我从中药做到中兽药，以及中兽药与肠道菌群相关工作的一个基础。
再跟大家来讲讲我在湖南农业大学如何做中兽药。
中兽药其实就是中药，用的对象是人就是中药，用的对象是动物就是中兽药。中兽药跟中药其实就是同宗同祖，黄帝内经、本草纲目等等，都是源头和基础，但是中兽药里面有一个元亨疗马集，那是真正专门写中兽药的。
虽然解放之后有一段时间，大家给了中兽药比较高的地位，但是文化大革命之后一段时间又不见了。
现在又起来了，你们知道中兽药再次兴起是什么原因吗？就是因为抗生素的滥用，导致没有什么东西可以去替代它，于是大家又想起来中兽药，想起来天然植物、饲用植物。
在中药研究里面，我们知道屠呦呦老师通过古籍获得启发。青蒿一握，二升水渍之，榨其汁，取其汁，尽服之。然后就发现，青蒿素一定要用低温乙醚萃取才能获得。
我们中兽药，真正最传统的中兽药，应该是复方。但是我做的跟屠呦呦老师做的一样，是提取里面的有效成分。
在我们国家的药典里，用传统叫法咱们叫中药，用现代叫法我们叫天然药物。所以说，我所做的博落回，在某种意义上，既属于中药，也属于天然药物。
我研究博落回，实际上从它的四个成分入手：血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱和别隐品碱。
其中，白屈菜红碱和血根碱属于苄基异喹啉的生物碱，而原阿片碱和别隐品碱属于普洛托品类的生物碱。这两类生物碱有一定的区别，但是大体都是一致的。
我在学校里做研究，一定要选择一个植物专注做下去。我跟大家也提醒一下，做研究不能做的太杂。我70%的精力，团队都在干一个资源。
从最基础的基因组、宏基因组、代谢组、化学成分、提取工艺、评价，一直干到产品开发，这是大贯穿的研究。
所以这些年就取得了一点点小成果。
首先，我们把博落回开发了四个二类新兽药。
第二个成果，博落回作为罂粟科植物的第一个全基因组，是我们团队构建的。
构建的目的在哪里？就是因为我们在大量消耗野生博落回资源的同时，必须看到未来资源怎么办。所以野生变家种，需要改良，只有改良的品种，比我们用工艺去降低成本更有效。
你工艺降低20-30%算不了什么，但我含量提高一倍，我的成本下降多少，大家心知肚明。所以，为了降低成本，一定要改良这个品种。
另一个，我们要利用新的资源来获得它。比方说，我们基于基因组，把它从酪氨酸到血根碱的十几步的功能基因挖掘出来，然后去做代谢合成，构建工程化的菌，这是有可能的。
还有一个就是，我们把植物的底盘细胞去做毛状根，大量的毛状根的获得，也是血根碱的新来源。
所以说，任何基础研究，当与产业结合的时候，它就凸显出更大的价值。
第三个成果，就是搞清了为什么血根碱有用。
我们首先关注的靶器官是肠道。要研究肠道菌群的时候，必须基于宏基因组这个技术手段去研究它。我们借助宏基因组的这个技术，去研究血根碱如何调节肠道菌群，跟代谢有什么关系。
还一个就是，我们研究了天然来源的产品跟抗生素有什么区别。于是我们设计了CTC，就是金霉素做干预组，血根碱做干预组，还有空白组等等。
从495个样本得到的宏基因组数据，高、中、低剂量的干预组得到了一系列其他的数据。我们整合分析发现，血根碱的作用机制跟金霉素完全不一样。
金霉素是通过调节粘菌霉素产生菌丰度大规模的提高，代谢一系列的抗生素，比方说克拉维酸。而血根碱主要提高乳酸菌的丰度，达到菌群调控的作用。
同时，一系列的炎症因子也被抑制，发挥抑制炎症因子的功能，这两种都是差不多的。
于是乎我们得出一个结论，就是博落回之所以能替代饲用抗生素，就是因为整肠，调节肠道菌群，抗炎，最后的结果是促生长。
所以我们就提出了，“整肠、抗炎、促生长”的饲用抗生素的替代技术路线。
中兽药有它的特征，一个跟中药不同的最主要的特征是它的对象是动物，大部分都是半年养殖期。猪就半年养殖，鸡四十天左右，更长一点的有牛。
但再怎么长也不像人，人活八十岁，还有一百岁的，人的生命是不能用价值去衡量的，但猪是可以用价值衡量的。因为这种不同，导致我们研究开发产品的方式绝对不同。
再好的兽药，对它有用，一旦成本超过它承受的价值，立刻就变得没有用。而人药只要能治病，再贵也有用。开发中兽药的时候，这点是跟中药截然不同的地方，必须低成本、快速的获得这种东西。
比起人药，兽药难还是不难？我认为比人药难多了。人药开发时，你的对象能说话；兽药开发时，我的对象都不知道痛痒，它不会说话。
但不管怎么样，开发兽药一定是基于成本或效果同等的重要。在某种程度上，成本比效果还重要。
大部分中药、中兽药，都是通过预防来防治疾病。真正治疗疾病的有没有？有，但我想不是太多。
再有，我们在做中药的过程当中，这个宣传，我有的时候都觉得还是有点过了。
还有，做了新药开发之后，后面的研究跟不上了。其实新药开发完之后，一定要做后面的东西，就是药为什么有用。
老外开发一个产品，过两年就给你讲一个机制，他跟我们不是一样吗，但是我们做了之后就不管了。所以，中药我们一定有同样的机制可做，我在行业里经常提醒，这部分一定要加强。
中兽药现在有好多政策了，2020年计划替代饲用抗生素，是很好，但是好的东西我们一定要看到，我们未来要它真正的好，如果乱宣传，恶心了我们中兽药，这个时候就变得不好了。
我们中兽药还要借人药的中药现代化近三十年的成果，促进中兽药的快速发展。
最后我提下，我自己承担了国家重点研发计划，我们提出的就是“整肠、抗炎、促生长”的饲用抗生素替代技术。
“整肠”，顾名思义，我关注肠道，因为我们养殖业关注的是生产性能，而肠道就是最大的营养器官，所以一定要关注肠道。
第二个，“抗炎症”，就是人药抑制的炎症，如果半年或者一年之后，抑制不了它，那就没有成药性。
但对动物来讲，只要在它变成我盘中餐之前，它没有表征出来就可以。但它真正在抑制炎症，消耗体内的能量才可以，这个时候它就有成药性。
最后的结果，它能“促生长”。促生长是用饲料转换率来表征的，两公斤饲料可能能长一公斤肉，如果我两公斤的饲料，加了某个东西进去之后，肉长得多了，那个东西肯定促生长。
还有一个就是免疫，因为肠道健康了，免疫也就好了。很多中药能对一些病毒性的疾病有防控作用，我想就是在免疫上面。
中药固然重要，是千年文明，但是我们在继承当中一定要创新，一定用现代的新东西赋予它新的内涵。
肠道是中兽药发挥作用的重要器官，我们一定要关注它，也要关注免疫，关注炎症，关注营养。
谢谢大家！
