一年一度的科学界盛会——诺贝尔奖终于在本周拉开了序幕，昨天，万众期待的诺贝尔生理学或医学奖率先公布，得奖的是美国科学家William G. Kaelin、Gregg. L. Semenza以及英国科学家Sir Peter J. Ratcliffe。用以表彰他们“发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性” 。
在公布获奖科学家后，相信你的微博、朋友圈一定又被各种科学解读刷屏了，不过面对动辄几千字的深入分析，或者寥寥数言却尽是拗口词汇的解读，你真的看明白了么？
如果不明白也不用怕！现在，就让我们用最简单的故事来告诉你，今年的诺贝尔生理学或医学奖到底奖了个啥。
超级简单版：生命活动需要充足的氧气，当氧气不足时，细胞里的氧气含量下降，原本需要被清除的转录调控因子HIF-1无法降解，从而让低氧应答元件能指导细胞大量合成促红细胞生成素，进而制造更多的红细胞来运输更多的氧气。
记住了这个，你就能跟一般人嘚瑟几句了。如果你还想多嘚瑟点，请继续往下看！
你的生物老师一定告诉过你一件事，生命离不开氧气（不要问我厌氧生物的生存之道）。在我们的身体中，氧气主要参与葡萄糖的氧化，为细胞正常新陈代谢活动生产能量。但当氧气供应不足，我们的身体该怎么办呢？
很久以前科学家们就发现，当氧气不足的时候，我们的身体会合成一种叫做促红细胞生成素的物质（Erythropoietin，EPO），它是一种糖蛋白激素，可以刺激骨髓生产更多的红细胞，让更多的氧气有机会被运输到身体组织里。
这里有一个可以让你跟别人嘚瑟的知识点：EPO还是一种让裁判头疼的兴奋剂，有兴趣的话可以点击传送门<<<。
肾脏合成的EPO可以促进骨髓产生红细胞（图片来源：beaumont.ie）
不过，科学家们想知道的是，身体是怎么知道缺氧，从而合成EPO的呢？
你的生物老师一定还告诉过你另一件事，身体里各种物质的合成都离不开基因的指导，因此也有人把基因比作身体的运转指南。但是，身体细胞里的基因并不是存在就会表达，而是需要其他一些物质的调控，让对的基因在对的时候表达。这些控制基因表达的东西叫做“调控元件”，它也是一段DNA序列，位于目标基因的前面。
那调控元件又是怎么知道什么时候该让目标基因表达呢？在细胞里还有一些叫做“转录调控因子”的物质，它们可以根据细胞环境的不同，选择性的结合在调控元件上，让调控元件开始工作。
简单地说，基因是操作指南，调控元件就是决定这本指南怎么用的操作工，而转录调控因子就是告诉操作工什么时候开始工作的传令官。
于是，现在科学家想知道的问题就是，身体是怎么感知到低氧状态，然后让哪个传令官去告诉哪位操作工，让细胞合成EPO的。
获奖的美国科学家之一的Gregg. L. Semenza就是发现了操作工和传令官的人，他给这个操作工，也就是调控元件起名叫低氧应答元件；给这个传令官，也就是转录调控因子起名叫低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。进一步研究发现，HIF-1并不是一个独立的蛋白，而是由两个小蛋白组成的复合体，他给这两个小蛋白分别命名为HIF-1α和HIF-1β。
这里还有一个可以让你跟别人嘚瑟的知识点：HIF-1α和HIF-1β并不是EPO合成的专用传令官，而是还可以参与其他的生理反应，因此在不同的研究中，它们有过不同的名字。
到了这里，科学家们需要解决的问题就是，细胞是如何感觉到低氧状态，从而让HIF-1告诉低氧应答元件指导细胞合成EPO的？
奥秘就在这个HIF-1α上。可能你会觉得，我们的身体是首先感觉到了缺氧环境，然后才开始合成HIF-1α，进而把它跟HIF-1β组装成HIF-1开始让细胞工作的。但真相是，因为我们的身体每天都有很多红细胞被消耗掉，所以我们的身体里无时无刻都有很多的HIF-1α在工作，否则就没有足够的新的红细胞来保障我们的生命了。
在这种情况下，我们的身体采取的策略是，平时我们的身体会合成很多的HIF-1α，当氧气充足，一些HIF-1α就会被当成废物降解掉，而当氧气不足，HIF-1α的降解工作就会受阻，从而为身体留下更多的HIF-1α，让身体有更多的传令官去合成EPO。
另一位获奖者，英国科学家Sir Peter J. Ratcliffe研究的就是这个降解过程。他发现，当氧气充足时，HIF-1α在双加氧酶的作用下被羟基化，就是HIF-1α分子上会被连接一个羟基。羟基化的HIF-1α会进一步被泛素化，就是再连接一个泛素分子。而这个泛素分子，就像是废物回收通知，可以告诉细胞里有降解功能的分子结合在HIF-1α上，把HIF-1α降解掉。而当氧气不足时，细胞里的氧分子不够，双加氧酶没法对HIF-1α进行羟基化，于是降解过程也就被迫中止了。
故事到这基本就算完成了，在缺氧时，细胞里的氧气含量下降，原本需要被清除的转录调控因子HIF-1无法降解，从而让低氧应答元件能指导细胞大量合成促红细胞生成素，进而制造更多的红细胞来运输更多的氧气。
HIF-1α降解过程（图片来源：诺贝尔奖官网；翻译：果壳网）
不过，你以为诺贝尔奖委员会把今年的诺贝尔奖发给他们，就只是因为他们发现了这个生理过程么？虽然这个过程确实很重要，但让诺贝尔奖委员会更感兴趣的是它在其他疾病中的治疗意义。
在很久以前，一些医生就发现有些遗传性肿瘤病人体内的EPO和血管内皮生长因子（VEGF）水平非常高，就像人们在低氧状态下一样。前面说过，HIF-1α和HIF-1β还可以参与其他的生理反应，而人体对低氧环境的响应暗示了是不是这个HIF-1的降解过程出了问题，才导致更多的HIF-1被保留，从而合成了过多的EPO和VEGF呢？
果不其然，第三位获奖者美国科学家William G. Kaelin就发现，当一种能清理HIF-1，名字叫做VHL的蛋白发生变异时，这个清理过程就会出现问题。
最后一个能让你嘚瑟的知识点：为啥这个蛋白叫VHL？因为最开始描述这种疾病的两个科学家叫冯·希佩尔（Von Hippel）和林道（Lindau），后来人们就把这种病叫做冯·希佩尔-林道病，与之相关的蛋白就叫做VHL蛋白了。
综其所述，在这个研究的背后，是细胞里一系列蛋白、基因共同操作的结果，对这个过程的研究有助于我们更好的研究一些疾病的生理过程，从而研发相应的治疗手段。
作者：单少杰
