今日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单，William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授摘得殊荣。诺贝尔奖的评语指出，这三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生存而言，至关重要的氧气感知通路。
William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（图片来源：参考资料[1]）
找到调控基因
众所周知，包括人类在内，绝大多数的动物离不开氧气。但我们对于氧气的需求，却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气，我们会窒息而死；氧气过多，我们又会中毒。为此，生物也演化出了诸多精妙的机制，来控制氧气的平衡。譬如对于深埋于组织深处的细胞来说，红细胞能为它们送上氧气。而一旦氧气含量过低，机体就会促进红细胞的生成，保持氧气的浓度在合理的范围内。
在上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解这一现象背后的机制。他们发现，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明，一旦这段序列出现突变，生物体就对低氧环境无所适从。
后续研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是，这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明，缺氧引起的红细胞生成，背后有着更为复杂的原因。而在人们后续阐明的调控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，调控了包括VEGF（能促进血管生成）的诸多关键基因。
降解HIF-1蛋白
作为一种关键的调控蛋白，在缺氧环境下，HIF-1会启动基因表达。而在富氧环境中，这一蛋白又会被降解。这背后有着怎样的机制呢？谁也没有想到，答案竟然藏在一个看似完全无关的方向上。
让我们把话题转向William G. Kaelin教授。当时，这名科学家正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他发现在典型的VHL肿瘤里，经常会有异常形成的新生血管。此外，他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。
1996年，对于患者细胞的分析表明，一些原本应当在富氧环境下消失的基因，却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白，则能逆转这一现象。进一步的研究表明，VHL蛋白的特殊能力，来源于与之结合的一些特定蛋白，这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下，不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记，并被送往蛋白酶体中降解。
泛素化降解通路（图片来源：Rogerdodd [GFDL (https://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC-BY-SA-3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)], via Wikimedia Commons）
有趣的是，人们马上发现在富氧环境下，HIF-1的组成部分HIF-1α，正是通过这一途径被降解。1999年，Ratcliffe教授团队又发现，HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明，VHL与HIF-1α会直接结合。再后来，诸多研究人员逐渐还原了整个过程——原来在富氧的环境下，VHL会结合HIF-1α，并指导后者的泛素化降解。
精妙的调控
为啥HIF-1α只会在富氧环境下被降解呢？研究人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的分析，并发现倘若移除一个脯氨酸，就会抑制其泛素化。这正是HIF-1α的调控关键！在富氧环境下，氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合，形成羟基。而这一步反应需要脯氨酰羟化酶的参与。
由于这步反应需要氧原子的参与，我们很容易理解，为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。
生物体感知氧气的通路示意图（图片来源：参考资料[2]，Credit：Cassio Lynm）
揭示生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有其价值，还有望带来创新的疗法。比如倘若能通过调控HIF-1通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血。而干扰HIF-1的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。
另一方面，由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对抗恶性肿瘤。目前，已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。
总结来说，这三名科学家的发现在基础研究和临床应用上，都有着重要价值。对于生物感知氧气通路的精妙揭示，更是彰显了人类在挑战未知上的智慧。我们再次祝贺这三名科学家。能够获得诺贝尔生理学或医学奖，是对他们所做成就的最佳认可！
报道 | 药明康德
本文题图：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr
参考文献
[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/
[2] 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award: Oxygen sensing – an essential process for survival, Retrieved October 7, 2019, from https://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/
本文经授权转载自公众号“药明康德”。
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