近日，哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员在Cell Metabolism杂志发表报告称，啮齿动物和人类都会释放一种名为骨钙素的骨源性激素，来应对急性应激。
这种在遇到危险时决定战斗还是逃跑的信号通路，不同于其它由肾上腺释放的激素，如皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素，这一发现有助于解释为什么缺乏皮质醇和肾上腺分泌的病人和动物仍然能够产生急性应激反应。
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论文通讯作者、哥伦比亚大学欧文医学中心的 Gerard Karsenty 说：“骨骼可以调节应激反应的观点是十分新颖的。这证实了骨的存在在一定程度上是作为对抗严重危险的工具。从临床来看，这表明我们在年轻时对压力的反应更好，因为年轻时体内的骨钙素含量比年老时高得多。”
骨骼与大脑的交流
很长一段时间以来，骨骼都被视为是一种具有支持、保护和运动等功能的惰性器官，然而直到最近几年，科学家们逐渐发现骨骼其实还是一个多功能的内分泌器官。
有研究证明，由成骨细胞分泌的骨钙素，通过循环系统到达胰腺后，能够影响小鼠 β 细胞增生和促进胰岛素分泌，并增加细胞对胰岛素的敏感性，还有研究发现，骨钙素能够刺激睾丸中睾酮的释放，对于生殖和骨质密度产生重要影响。
除了骨钙素，骨组织分泌的成纤维细胞生长因子 23（FGF23），能够通过循环系统，作用于肾脏以调节磷酸盐代谢。在肾功能衰竭、癌症和一些遗传性疾病（包括遗传型佝偻病，又称为 X-连锁低磷酸盐血症）的患者中，FGF23 水平飙升导致机体磷酸盐水平急剧下降，最终导致骨骼畸形的发生。
2017 年，哥伦比亚大学医学中心的研究人员首次发现，骨细胞分泌的 LCN2 蛋白，不仅能够诱导胰岛素分泌，而且可以穿过血脑屏障，作用于下丘脑并抑制食欲。这一发现不仅证明了骨骼的内分泌功能，而且揭示了一种此前未知的食欲调节机制。
图 | 骨骼分泌的LCN2蛋白介导食欲调节（来源：Nature）
有关骨骼内分泌功能的发现，提出了一个问题，为什么被视为身体支架的器官，也是内分泌器官？
一个可能的答案，是在进化的背景下考虑骨骼生理学。骨骼通过其结构特性，在受到创伤时保护内部器官，使动物能够移动和躲避危险，这也是骨骼出现和存在的主要原因。此外研究发现，骨钙素可以在运动过程中增强肌肉功能，调节听觉，这些对试图逃离危险的动物来说是很必要的。此外，骨钙素还可以增强记忆，这也是在野外记住食物和捕食者位置所需要的。
从这个有利的角度来看，哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员认为，骨骼的传统功能和内分泌功能是一致的，它们为脊椎动物提供了一种躲避危险的工具。如果这种解释至少在一定程度上是正确的，那么骨骼应该还能够调节在危险情况下的其他生理功能。
急性应激反应，也被称为“战或逃反应”，由交感神经系统介导，在帮助动物对可能危及生命的情况作出反应方面发挥着关键作用。位于肾脏上方的肾上腺释放多种激素，如肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇，这会引发一系列广泛的生理反应，包括体温升高、心率加快、呼吸加快、血压升高和能量消耗增加，使肌肉为行动做好准备。
关于急性应激反应，一直以来存在的一个困惑在于，皮质醇等糖皮质激素需要数小时来改变生理反应，这似乎与对危险做出即时反应的需要不一致。Karsenty 说：“虽然这当然不能排除糖皮质激素可能与急性应激反应的某些能力有关，但它表明，可能还涉及其他激素，可能是肽激素。”
因此研究人员假设，骨源性激素也可能有助于急性应激反应。
战斗或逃跑，骨骼说了算
为了验证这一假设，Karsenty 和他的团队发现，血液中含有生物活性形式的骨钙素，但不含其他骨源性激素。小鼠实验中，受到紧张刺激的小鼠在 15 分钟后骨钙素上升了 150%，当把含有狐尿成分的棉签放在小鼠周围，小鼠的骨钙素水平也有所上升，在 2.5 分钟达到峰值，并在至少 3 小时内保持稳定。同样，在公众演讲和被盘问的压力下，人体血液中生物活性骨钙素的水平也会上升。
在小鼠身上进行的遗传实验表明，骨钙素对于能量消耗、血糖、温度和暴露于压力源后的心率强劲增长是必要的。此外，一次注射骨钙素就足以触发急性应激反应。
与过去关于“战或逃”反应的研究一致，小鼠体内与应激反应相关的骨钙素激增，依赖于大脑中一个名为杏仁核的区域，也就是大脑的恐惧中枢，然而，这一过程并不需要肾上腺的参与。Karsenty 说：“骨钙素可以解释过去在人类和其他缺乏糖皮质激素和肾上腺产生的额外分子的动物身上，观察到的完整的‘战或逃’反应。”
图 | 危险出现时，骨源性激素介导的“战斗或逃跑”应激反应（来源：Cell Metabolism）
具体而言，急性应激因素会刺激成骨细胞摄取由骨骼中邻近神经元释放的神经递质谷氨酸，谷氨酸进入成骨细胞后，抑制使骨钙素失活的酶的活性，骨钙素从成骨细胞中释放后，激活的激素信号通过 G 蛋白耦联受体 Gprc6a，减少参与休息和消化活动的上呼吸道和肝副交感神经的兴奋，从而在交感神经系统活动没有受到干扰的情况下，引发与战斗或逃跑有关的生理反应。
“目前骨钙素作为应激激素的特性，提供了一个新的概念框架，可以解释大多数骨钙素调控的生理过程，”Karsenty 说。“事实上，骨钙素能够促进急性应激反应，增强记忆力，并在运动过程中增强肌肉功能，这表明骨钙素让生活在恶劣环境（如野生环境）中的脊椎动物具有生存优势。”
研究人员表示，这一发现也提出了一个新的问题，为什么皮质醇会在急性应激反应中升高。除了要解决这个问题，研究人员还计划将他们的研究扩展到灵长类动物，并以更详细的方式定义从大脑到骨骼的神经路线图。
