瘦素的英文Leptin来自希腊语Leptos，意思是“瘦”，这个名词很容易让人联想到它是肥胖的终结者。然而吊诡的是，从上世纪90年代早期发现瘦素至今，已过去近二十年，它居然仍未被开发成一种新型减肥药。那么瘦素是什么？它真能减肥吗？它的应用前景到底怎样？
瘦素的发现
在20世纪60年代，美国杰克逊（Jackson）实验室的科学家道格拉斯?科尔曼（Douglas Coleman）曾做了一个著名的实验。他把一种ob/ob小鼠（遗传表型为肥胖，食欲亢进，并有糖尿病症状）与另一种db/db小鼠（遗传表型为糖尿病，胰岛素抵抗，并有肥胖，食欲亢进）联体，通过血液交叉循环，使两只小鼠共享血液中激素。结果发现ob/ob小鼠进食减少，体重下降，而db/db小鼠没有任何变化，照样吃个不停。显然db/db小鼠血液中某个调节因子抑制了ob/ob小鼠的食欲，而ob/ob小鼠血液中则没有抑制db/db小鼠食欲的因子。于是Coleman推测，小鼠体内应该有一种食欲抑制因子以及识别该因子的受体。ob/ob小鼠缺乏食欲抑制因子，所以食欲亢进、身体肥胖；db/db小鼠虽然不缺乏食欲抑制因子，但识别该因子的受体异常，所以仍然食欲亢进、身体肥胖。限于当时的技术水平，Coleman等人没有弄清该食欲抑制因子。
从80年代开始，美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）的杰弗理?弗理德曼（Jeffrey M. Friedman）及中国复旦大学毕业的张一影（音译，Yiying Zhang）等继续Coleman的工作，并最终取得突破性进展。他们于1994年在Nature发表论文，介绍利用定位克隆技术（Positional cloning）从ob/ob小鼠中成功克隆到肥胖基因（Ob gene），并公布了人类同源序列和预测的蛋白质序列，这项成果为人类肥胖和能量代谢研究带来革命性改变。随后，Friedman把ob基因的蛋白质产物命名为瘦素（Leptin）。
1995年，Halaas等利用DNA重组技术，在大肠杆菌中合成出ob基因的表达产物Leptin——一种由146个氨基酸残基组成的长链螺旋状蛋白质分子，分子量16KD，有显著降低动物采食量和体重的作用。该成果发表在当年的Science上。
也在1995年，通过研究db/db小鼠，瘦素受体（Leptin receptor, OB-R）基因被Tartaglia等发现，并确定该受体位于下丘脑腹侧核。而db/db小鼠的高瘦素血症及瘦素抵抗正是由于OB-R基因突变造成的。后者产生一种异常的瘦素受体，可以与瘦素结合，但不能将信号传递至细胞内发挥应有的作用。该成果发表在当年的Cell上。
至此，科学家们从分子水平完美地证明了Coleman的猜想，发现了控制人类食欲及体重的一个重要分子信息通路，肥胖研究进入了黄金时代。
瘦素与肥胖
研究证实，瘦素主要由脂肪细胞产生，作为一种信号分子进入血循环，通过血脑屏障后与分布于下丘脑上的瘦素受体结合，影响摄食行为、调节能量代谢，被认为是身体脂肪存储量的负反馈信号。例如，当身体脂肪过多时，血液中瘦素水平上升，一方面刺激下丘脑控制摄食行为的神经核团，使个体食欲降低，摄食减少；另一方面使交感神经兴奋，加强脂肪酸氧化，消耗身体脂肪。人们也观察到，ob基因突变的ob/ob小鼠食欲旺盛，极度肥胖，而补充瘦素后，它们的食欲、体重很快下降。由此推断，人类肥胖可能也是由于ob基因缺失或突变，以致瘦素产生不足。1997年，剑桥大学Montague等首次报道了2例ob基因突变而发生严重肥胖的儿童，他们血清瘦素水平很低，食欲亢进。该报告发表在当年的Nature上。
然而，随着观察范围扩大，研究人员发现人类肥胖者中ob基因缺失或突变情况十分罕见，至今只发现10多个病例，绝大多数肥胖者体内的瘦素水平普遍不低于正常。问题来了，瘦素由脂肪细胞产生，有降低食欲、增加能量消耗、使体重下降的作用，如果这些肥胖者没有ob基因缺失或突变，那么随着身体脂肪量增加，瘦素产量应该同步增加，为何他们体重未得到控制呢？进一步研究证实，他们体内存在瘦素抵抗（Leptin resistance），即瘦素的生物功能失效。
为什么大多数肥胖者会有瘦素抵抗呢？在人类这似乎与OB-R基因缺失或突变无关，因为目前仅发现一例OB-R基因异常。其他可能的原因如血液中存在某种与瘦素作用相拮抗的成份、瘦素通过血脑屏障的运转机制出了问题、受体后信号转导通路出现异常等，但均有待证实。有趣的是，一些学者从进化生物学的宏观层面进行解释：早期人类经常处于饥饿状态，瘦素不足以作为饥饿信号促使个体觅食，储存能量（脂肪），以应付食物不足时需要。具备这种基因型的个体生存几率更高，否则可能被淘汰；而高水平瘦素所引起的觅食减少、能量消耗增加作用在进化过程中并无多大意义。因此，就象胰岛素增多导致的胰岛素抵抗，虽然引起糖耐量下降、高血糖，但正面作用是防止发生低血糖。人类演化出对高水平瘦素的抵抗，虽然有引起肥胖之虞，但正面作用是在饥荒年代提高存活机会。
瘦素与减肥
自上世纪中开始，肥胖及其引发的一系列健康问题逐渐成为人们关注的焦点，因此随着ob基因发现，以此为基础寻找攻克肥胖的新药，成为非常热门的研究。
1994年，全球生物技术公司的领头羊——美国安进公司（Amgen Inc.）以2千万美元价格从Friedman手中购得ob基因独家开发权，目前该公司治疗肥胖症的候选药物——Leptin重组蛋白处于II期临床研究阶段。
这里不得不吐槽一下国内减肥保健品市场。由于需求强劲，市场监管不力，各种伪概念、伪产品层出不穷。就瘦素而言，正规制药公司尚在研发阶段，许多保健品公司却已经捷足先登，匆忙为自己产品（大多属于促排便剂或膳食纤维补充剂）套上一层高科技光环来欺骗消费者。水平低劣者，不管三七二十一，直接搬来这些专业概念、术语。例如，某公司生产的“瘦素减肥胶囊”，其成分竟然是枸杞、丹参、荷叶、桑叶，真是让人笑掉大牙。我们知道，瘦素是人体制造的蛋白质类激素，人工合成必需借助先进的生物工程技术，而这些十分原始的草根树叶混合物或稍加提炼制成的保健品，不可能含有瘦素。有点“技术含量”者，则混淆概念，在真实信息中夹带私货。例如，一种声称是法国兰蔻公司（注：2012年已被揭露系国内某厂家盗用）生产的“清脂酵素”减肥胶囊在产品介绍中说：“清脂酵素又称清脂酶，学名leptin，俗称’瘦素’”，并煞有介事地描述了瘦素的发现过程；最后话锋一转，称“1995年，弗雷曼教授把申请到的leptin（清脂酵素）专利权以2000万美金的转让费出售给了法国拜尼尔药业公司”，“1999年，法国兰蔻公司终于从多种天然草本植物中纯化提炼出可以被人体吸收利用的以leptin（清脂酵素）为主、混合其他多种有益人体的酵素与营养成分的复合酵素产品——法国兰蔻清脂酵素。通过补充法国兰蔻清脂酵素来瘦身的方式开始在法国上流社会流行，并逐渐风靡欧美。”不过，骗子说得再天花乱坠，假的也不可能变成真的。因为瘦素是一种蛋白质类激素，必需通过注射进入血液中才能发挥作用；口服瘦素则会像食物中其他蛋白质一样先被消化成更小的氨基酸分子，然后再吸收进入人体。这一来，瘦素蛋白不仅特定空间结构早已不复存在，蛋白本身也没了，根本不会有生物活性，更别想减肥了。
未来展望
瘦素主要由脂肪细胞产生，是身体脂肪存储量的负反馈信号。减肥者随着体脂量减少，身体瘦素水平同步下降，会陷入食欲增强、热量消耗减少的困境，以致减肥很难成功。如果配合补充瘦素，也许可以摆脱困境。
有研究发现，给予减掉10%体重的节食者补充适量瘦素，有助于他们维持体重，对抗低瘦素水平的影响。借助fMRI还观察到，在体重减轻后，当节食者看到食物时，情绪、执行、感官等相关脑区的活动较前会有所增强，控制摄食的情绪和认知系统活动则有所减弱，提示他们意志变得薄弱，难以控制自己对食物的情绪反应，想要吃得更多；而补充瘦素后，脑部活动又回到正常状态。还有研究发现，给节食者小剂量注射瘦素，可以对抗他们体内产生的诸多生理性节能反应。
不过现在发现，人类发生肥胖的分子机制非常复杂，不只涉及ob基因和OB-R基因。未来，瘦素也许能辅助肥胖的治疗，但不大可能是一种战胜肥胖的灵丹妙药。对于绝大多数肥胖者而言，毕竟不健康的生活方式才是罪魁祸首，对付肥胖还是首先得“管住嘴，迈开腿”
作者：沈博士
