“尼拉帕利说：这窗开得不够大，来，我再给你开大点！”
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即便没听说过BRCA，大家也许听说过安吉丽娜·茱莉。
安吉丽娜是美国好莱坞影星，在2000年就凭着电影《移魂女郎》获得了第72届奥斯卡金像奖最佳女配角奖。根据2018福布斯全球女星收入排行榜，安吉丽娜以2800万美元排名第二。当然，这个收入应该统计的是公开的合同，有大小合同、阴阳合同的应该不在统计之列。
总之，安吉丽娜可以说是相当的有名。在2013年，这个好莱坞的性感女星做了一件轰动一时的事：双侧乳房切除。
干出这件事情，安吉丽娜不是一时冲动，也不是为了拍电影，而是为了预防乳腺癌！请注意，这里重点不是手术，而是预防！安吉丽娜并没有被诊断出有乳腺癌，她做这手术只是为了预防！
她身上一个叫BRCA1的基因发生了突变，这基因原本是一个防癌基因，如果发生了突变，携带者一生之中就有高达80%的可能性会得乳腺癌。不只是安吉丽娜携带这个基因突变，她的家族里也有乳腺癌的病史，经过认真考虑，她决定选择通过做手术来预防乳腺癌的发病。
当然，安吉丽娜也不傻，她知道做这手术也不会影响她的事业线。 这个手术虽然叫乳房切除，但她主要切除的是乳腺，保留了乳头、乳晕、皮肤、和胸壁肌肉，这样可以在术后进行乳房再造。
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人体里除了BRCA1，还有BRCA2，这两个基因都是防癌基因。任何一个基因发生突变，主人就会增加癌症的风险。一开始，科学家只是把这两个基因和乳腺癌联系起来，BRCA名字里的BR 和CA 分别代表“乳房”和“癌”，但是后来发现，这俩基因的突变，不仅仅跟乳腺癌有关，跟卵巢癌甚至前列腺癌的发病有相关性，简直是男女通吃。
BRCA基因突变致癌的风险，跟BRCA的功能有关。正常的BRCA编码出来的蛋白，干的是基因修复的功能，如果细胞内基因发生了错误，BRCA蛋白就会出手进行修复，避免因为细胞内因为累积太多的基因突变而癌变。而对于基因突变后产生的BRCA蛋白来说，基因修复的功能减弱了，细胞癌变的风险自然增大。
所以，谁要带有BRCA的基因突变，可以说是很倒霉了！
但是，在2014年，这个事情出现了反转！
在这一年，美国食药监局（FDA）批准了一个药：奥拉帕利（olaparib），适应症是有BRCA基因突变的晚期卵巢癌，患者在几轮化疗之后如果病情发生恶变，就可以上这个药。
听说过靶向治疗的人，对这个新药的适应症可能不会觉得有什么奇怪，毕竟基因突变也是靶向药的一种标配。这事情的奇怪之处，是奥拉帕利这个药的作用靶点，根本是另外一个叫做PARP的蛋白。PARP正常的功能也是基因修复，而奥拉帕利就是抑制这种基因修复的功能，让癌细胞在生长繁殖中产生大量的基因错误，错到不可救药，导致癌细胞奔溃死亡。
但是，在研究中却发现，这个奥拉帕利杀死癌细胞的效果很有限，因为它好不容导致一点基因错误，就被细胞内其他修复突变的蛋白修复了！前面讲过BRCA编码的蛋白就是一个重要的基因修复蛋白，所以只有在BRCA发生突变的癌细胞中，由于BRCA蛋白不能行使正常的功能，奥拉帕利杀死癌细胞的效果就大大增加了！[1]
本来带有BRCA突变是一个很倒霉的事，如今却因此获得了使用新药治疗的机会，这让那些没有突变的患者满满的羡慕嫉妒恨！
这正验了那句话：上天关上一道门，也会给你打开一扇窗！
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但是这窗还是太小了。
首先，只有晚期患者才能使用奥拉帕利，而且必须是化疗治疗无效之后。最关键的，是只有BRCA突变患者才能用，而这只占卵巢癌患者的一小部分患者。BRCA突变检查结果表明，75%的卵巢癌患者都没有突变，只有22%的患者能确诊出突变。
对这个结果，搞肿瘤药物研发的“药神”们是不满意的！到底早期的患者能不能用药？没有BRCA突变的患者，真的一点效果都没有？对于这些问题，只有进行更进一步的临床试验才能知道答案。
当然，PRAP抑制药物不只有奥拉帕利。这个时候，轮到“尼拉帕利”（Niraparib）登场了。
搞出尼拉帕利这个新药的，不是原研奥拉帕利的公司，是一个叫TESARO的小公司，在2016年雇员还不到300人。不过，尼拉帕利是TESARO从默沙东接手过来的。顺便说一句，药物研发有专利保护，也有竞争，只要良性竞争存在，专利保护就不能扼杀创新。恰恰相反，因为专利保护，仿制和山寨都不是真正的药物研发选项，很多公司的“药神”们都在摩拳擦掌搞自己的新药。
2017年，尼拉帕利获得了美国FDA的上市批准，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。这听上去没有什么惊奇之处，但却是典型的“越简单越神奇”。
从被批准的适应症看出，尼拉帕利是“维持治疗”，就是患者之前在接受铂类化疗后，出现了完全缓解或部分缓解，这时候她们不需要等，不需要像以前一样等到病情发生恶化之后才用新药，可以马上就使用尼拉帕利来预防病情恶化。维持治疗基本等同于一线治疗。
还有更重要的一点：在FDA批准的适应症中，没有再提及适应症人群是BRCA突变者，意味着这新药不再属于少数人！
如果之前上天开了一个小窗，留给BRCA基因突变的患者，那尼拉帕利就是在说：你这窗不够大，来，我再开大一点！
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尼拉帕利的治疗效果到底如何？我们先来看一下关键性的III期临床试验，正是这个结果让尼拉帕利获得了FDA的上市批准 [2]：
在有BRCA基因突变的患者中，如果接受尼拉帕利治疗，患者中位数无进展生存期达到21.0个月，几乎是接受安慰治疗患者的四倍（5.5个月），尼拉帕利把疾病发生进展或患者死亡的风险降低了74%；
在没有BRCA基因突变的患者中，尼拉帕利治疗后患者中位数无进展生存期是9.3个月，安慰治疗患者是3.9个月，获益也很明显，尼拉帕利也把疾病发生进展或患者死亡的风险降低55%。
尼拉帕利治疗中常见的比较严重的副作用，包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少，通常来说这些副作用都发生在服药的前3个月，可以通过剂量调整得以控制。最新的研究发现，在剂量调整之后，长期服用尼拉帕利的安全性很好，很少出现毒副作用。
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卵巢癌是一种常见的妇科癌症，中国每年约5万多例妇女被诊断为卵巢癌。尽管在卵巢癌的治疗中，铂类化疗的效果不错，但依然有85％的患者会在两年内出现复发，因而死亡率也很高。 目前美国总共有三个PARP抑制剂药物获得批准，除了奥拉帕利和尼拉帕利之外，还有卢卡帕利（rucaparib），但是除尼拉帕利之外的两个药，一开始都是用于有BRCA基因突变的患者的三线以上治疗，后来虽然也获得批准用于维持治疗，且不再受BRCA突变限制，但是效果不如尼拉帕利，在临床试验中，安慰治疗的无进展生存期都是5.4～5.5个月，奥拉帕利和卢卡帕利分别能提高到19.1个月和16.6个月，而尼拉帕利则能提高到21.0个月。
尼拉帕利不只效果最好，还有药代动力学方面的优势，每天只需要吃一次，而其他PARP抑制药物都需要吃两次。最新的研究发现，尼拉帕利在肿瘤和脑部能够达到更高的浓度，在动物实验中也看到很好的预防癌症脑转移的效果。[3]
因为尼拉帕利有这些优势，尽管它是第三个被批准的PARP抑制剂药物，但是很快就坐上了卵巢癌治疗的第一把交椅。在刚刚结束的第17届国际妇科癌症学会双年会议上，有一个针对卵巢癌实际治疗状况的统计数据表明，尼拉帕利在上市后一年之内，占据了62%的PARP抑制剂药物市场 [4]。
尼拉帕利那么受欢迎，可是却有一个坏消息：尼拉帕利只是一个美国的新药，在中国还没有上市。
喜剧结束于结婚，悲剧收场于死亡，这是文豪莎士比亚的写作模式。作为科普文，我只是想说：只要活着，就有反转的机会，就不会被坏消息收场。
我们可以用一个好消息来结束本文：中国的再鼎医药与TESARO公司达成了战略合作协议，已经获得尼拉帕利在中国的独家研发和销售权。尼拉帕利在中国的临床试验已经在展开，参加试验的患者有免费用药的机会。请点击“阅读原文”查看详情。
参考文献：
1. Fong, P.C.,et al., Inhibition of Poly(ADP-Ribose)Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers. New England Journal ofMedicine, 2009. 361(2): p. 123-134.
2. Sandhu,S.K., et al., The poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriers and patientswith sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol, 2013. 14(9): p. 882-92.
3. 肿瘤资讯, PARP抑制剂研究进展知多少？中外专家为您现场解读！. 2018.
4. Randall,L.M., et al., A Retrospective Analysis ofReal-World Tumor BRCA (tBRCA) Testing Trends in Ovarian Cancer (OC) Before andAfter PARP Inhibitor Approvals. IGCS, 2018.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
