英国科学家团队近日确定了动脉硬化背后的机制，并在动物研究中表明，用于治疗痤疮的通用药物可能是治疗该病的有效方法。
由剑桥大学和伦敦大学国王学院领导的研究小组发现，曾经被认为只存在于细胞内以维持 DNA 的分子也是导致动脉硬化的原因，这与痴呆、心脏病、高血压和中风的发生密切相关。该研究发表于近期的Cell Reports杂志。
目前没有治疗动脉硬化的方法，这是由于其是由骨样钙沉积物的积聚导致，动脉硬化并限制血液流向器官和组织引起慢性组织缺血，进而导致器官组织发生缺血性疾病。
在英国心脏基金会的资助下，研究人员发现 Poly（ADP核糖）或 PAR，这些通常与 DNA 修复相关的分子也会驱动动脉血管的骨样钙化。此外，研究人员发现常用于治疗痤疮的抗生素米诺环素，可以通过预防循环系统中钙的积聚来治疗动脉硬化。
剑桥大学的化学系 Melinda Duer 教授与伦敦国王学院的 Cathy Shanahan 教授进行了长期合作，共同领导了这项研究，他表示“随着年龄的增长，每个人都会发生动脉硬化，透析患者更会加速动脉硬化的进程，甚至儿童也会发生钙化动脉。但到目前为止，研究人员还不知道是什么控制了这个过程以及如何阻断这一过程的发生”。
图丨PAR 及其抑制剂在血管硬化的作用机制（来源：Cell Reports）
Shanahan 教授表示，“这种硬化或生物矿化对于骨骼的发育和生长至关重要，但在动脉中，它是许多心血管疾病和其他与衰老相关疾病的基础。他们想知道是什么引发了磷酸钙晶体的形成，以及为什么它们集中在胶原蛋白和弹性蛋白周围，而胶原蛋白和弹性蛋白构成了动脉壁的大部分”。
在早期的研究中，Duer 和 Shanahan已经证明，通常与细胞内 DNA 修复相关的 PAR 可以存在于细胞外，并且是骨生成的“引擎”。这导致研究人员假设 PAR 也可能在生物矿化中发挥作用。此外，产生 PAR 的主要酶 PARP1 和 PARP2 在 DNA 损伤和氧化应激反应中表达，这些过程与骨和血管钙化有关。
Melinda Duer 教授表示，“我们可以看到来自骨骼的信号，但我们无法解释这一现象出现的原因，所以我们从其他组织中寻找这一分子来更好地解释这一现象”。Shanahan 教授表示，“我多年来一直在思考，动脉硬化与 DNA 损伤有关，同时 DNA 损伤也是许多病理机制产生的根源，这包括吸烟和血脂过高。当这条通路开启时，它会驱动与衰老相关的病变。如果存在足够的损伤，动脉最终会反映出与之对应的病变”。
图丨PAR 与动脉中钙离子的聚合密切相关（来源：Cell Reports）
利用核磁共振光谱学，研究人员发现，当细胞受到压力并死亡时，它们会释放出 PAR，它与钙离子的结合非常强烈。一旦释放，PAR 将钙离子聚集成较大的液滴，这些液滴粘在动脉壁上的组件上，在动脉管壁上它们形成有序的晶体并固化，产生动脉硬化。
在发现 DNA 损伤、PAR、骨和动脉钙化之间的联系后，研究人员研究了一种通过使用 PARP 抑制剂阻断这种途径的方法。Shanahan 教授表示，“我们必须找到一种既便宜又安全的现有分子，否则，我们需要几十年才能获得相应的治疗”。
研究人员与总部位于剑桥的 Cycle Pharmaceuticals 公司合作，明确了他们认为可能抑制 PARP 酶的六种已知分子。用这些抑制剂进行的实验表明，抗生素米诺环素在防止动脉硬化方面非常有效。该技术已获得专利，并已获得大学商业化部门 Cambridge Enterprise 的许可。研究人员希望在未来 12 到 18 个月内对患者进行原理验证。
图丨PAR与胶原纤维的钙化密切相关（来源：Cell Reports）
英国心脏基金会副主任医学教授 Jeremy Pearson 表示，“血管钙化是几种心脏和循环系统疾病的一个众所周知的危险因素，其可导致高血压的发生，最终导致危及生命的心脏病。现在，研究人员已经证明了血管壁的钙化是如何发生的，以及这个过程与正常骨形成的关系如何。通过这样做，他们能够明确一种潜在的治疗方法，减少血管钙化且不会对血管造成任何其他不良影响。这种治疗方法对许多人都有好处，我们迫不及待地等待预期的临床试验结果，看看这种药物是否符合它的早期治疗设想”。
