怎样活到100岁
那些寿星的DNA，可能隐藏着长生不老的秘密。
“现在，我们当中只留下我俩了。”耶米玛颇有些怅然地说。他们曾经是兴旺的大家族，但现在她那一辈就只剩她和94岁的弟弟了。她的两个姐姐分别在105岁和107岁去世。2017年1月，在孙辈和曾孙辈簇拥下，耶米玛在加拿大中部马尼托巴省布兰登市的家中度过了106岁生日。守寡50年来，耶米玛一直独自生活，自己做饭，自己洗衣服做清洁。她服老的唯一一个表现，就是坐轮椅。
耶米玛的一生经历了20世纪的许多大事件。她至今能清晰地回忆起军人们从第一次世界大战战场上回家时的庆祝场面，能记得家人们在狂风呼啸的草原上举办盛大野炊，能记得在第二次世界大战期间的汽油配额（那时她是一位有着5个子女的年轻妈妈），能记得横跨欧洲、非洲北部和美国的旅行，还能记得自己退休后在澳大利亚大堡礁潜水的经历。这位前学校老师说：“我的一生真是充满冒险。”她承认自己是个夜猫子，上午常常睡过头。记者问她长寿的秘诀，她的回答是：“乐观开朗。”
耶米玛是新英格兰百岁寿星研究项目的参与者之一。这是由美国波士顿医疗中心主持的一项长期研究项目，其研究课题是：为什么像耶米玛这样的寿星能如此长寿而又健康？该项目团队迄今为止的发现是，健康习惯和正面生活态度只能让人相对健康，百岁寿星其实是“基因彩票”的赢家。就像耶米玛那样，百岁寿星大多有家族长寿史。他们的心智非常健康，他们当中90%的人都独立生活到90岁以上。活过100岁意味着：尽管种种病痛让他们的同辈还不到90岁就纷纷离世，他们自己却能在很大程度上避开这些病痛，原因是他们有一系列保护性的基因。就算他们患上种种老年病，他们的身体保护机制也优于常人。换句话说，他们越老反而越健康。
现在，科学家通过筛选数百万个DNA标记物，辨识百岁寿星身体每个细胞携带的长寿基因组合。一些科学家已经发现了281个看来执行着保护功能（即延缓衰老进程，让百岁寿星不受致命疾病影响）的基因标记物。另一些科学家则通过对百岁寿星的基因组测序，发现他们的主要致命疾病基因数量很少。也就是说，百岁寿星之所以能长命百岁，是因为他们不得病。
百岁寿星为什么能不得致命疾病？科学家相信，或许有某种生物钟在他们身上变慢，而在另一些人身上变快（即加速衰老进程、消磨身体的保护机制）。那些生物钟变快的人更容易患致命疾病，去世更早。对百岁寿星遗传特征的研究，以及对可能影响衰老进程的其他生物学机制的研究，对了解这类生物钟背后的机制提供了一些耐人寻味的线索。如果能破译这些生物钟的工作原理，或许就能让科学家调整人体内部的这些生物钟，从而真正延缓衰老进程。
真实年龄
时机看来是上述生物钟奥秘的重要一环。生物学年龄并非总是与一个人出生证上的年龄匹配。毕竟，无论我们见到一位还不满70岁的老人备受病痛折磨，还是见到一位快要75岁的老者精神矍铄地全国奔忙，我们都不会觉得有什么好奇怪。只不过一些人就是比其他人老得快，科学家则刚开始明白这究竟是为什么。对一项具有标志意义的纵向研究所获数据进行的分析结果让人大开眼界。这项被叫做“达尼丁”（达尼丁是一座新西兰城市）的研究，追踪了新西兰南部一家医院里超过1000名20世纪70年代初的出生者。
许多研究聚焦的是老年人的衰老进程，但与年龄相关疾病的种子早在几十年前就已埋下，这就是“达尼丁”项目团队相信更重要的是研究年轻人如何衰老的理由。他们希望解释为什么时间催人老，为什么癌症、心脏病、糖尿病和阿尔兹海默症等慢性疾病会与衰老进程相关。美国、英国、以色列和新西兰的科学家运用但尼丁项目数据跟踪954位志愿者的18个生物学指标，其中包括肝肾功能、血糖、胆固醇水平、平衡能力、认知能力、心血管健康和牙龈萎缩等。
根据2015年发布的一项研究结果，不出所料，大多数人的生物学年龄都聚集在40岁出头，与他们的实际年龄相差几岁。但其中的差异很大：实际年龄40岁的人中，少数人的生物学年龄只有30岁左右，而很多人的生物学年龄已达50几岁，其中有人的生物学年龄竟然已达61岁。就算还未到中年，有些人也未老先衰，出现爬台阶不容易、解决不熟悉的心智问题有障碍、平衡能力差、肝脏功能开始失调，总体健康水平不佳等问题。
总结所有数据，科学家被人体所有系统内发生的协同改变惊呆了。很明显，有一些基本的衰老分子机制导致不同的疾病，这些疾病最终杀死我们。
细胞计数器
50多年前，一位研究者发现了一种内部生物钟可能调控衰老的首批证据。他发现，让人体逐渐枯萎、最终死亡的原因，并不仅仅是人体外部的种种磨难。20世纪50年代后期，年轻微生物学家海弗利克在美国费城的维斯塔研究院研究可能致癌的病毒。在那里，他研究的对象是取自人体胎儿组织的细胞培养物。有一天，其中一只烧瓶里的细胞分裂看来减缓了。经过大约40次分裂后，这些细胞停止分裂。
当时，科学家相信所有细胞都是不死的，只需把细胞泡在合适的营养液里，它们就会一直分裂下去。海弗利克当时认为自己犯了一个技术性差错，或者是细胞受到了污染。可是，他接着又在不同胎儿组织的其他培养物中观察到细胞停止分裂。他回顾自己的实验记录，寻找出现这一异常的线索，结果发现在他制作的许多培养物中，总是最老的停止了分裂。
虽然癌细胞是不死的——它们的标志就是失控性繁殖，但海弗利克发现正常细胞的寿命有限，这就是所谓的“海弗利克极限”。后来的研究证明，就算把细胞冷冻几个月，解冻后它们也会从冷冻前的状态开始分裂，分裂40～60次后就不再分裂。海弗利克后来回忆说：“当我发现正常细胞有记忆时，我简直惊呆了。（在此之前）没人想到过正常细胞有记忆。一定会有某种细胞外的计数机制在限定细胞的分裂次数。但这是一种什么机制呢？”
1975年，海弗利克和研究生怀特证明了这个计数装置位于细胞核内，但他们缺乏技术工具来破解其中的精确机制。海弗利克的发现违背当时的科学信条。他说：“我第一个证明细胞内存在衰老根源。”尽管当时生物学界对此不予认同，但海弗利克和怀特的发现依然激发了对衰老进行研究的大潮。又过了10年，海弗利克所說的“计数器”才被找到。
DNA碎片
尽管人们对她的突破性研究给予大量美誉，伊丽莎白却依然保持着纯真的热诚、敏捷的智慧和作为澳大利亚原住民的那种勇气。2016年初，这位获得诺贝尔奖的生物化学家离开了在美国加州大学洛杉矶分校的实验室，前往由小儿麻痹症疫苗先驱索尔克创建的科学孵化器——索尔克研究所。该研究所位于美国加州拉荷亚海岸，是一系列现代混凝土和玻璃建筑。记者和伊丽莎白一起坐在她的大办公室里，那儿有面朝太平洋的大落地窗。
伊丽莎白来自澳大利亚的塔斯马尼亚岛。她在英国剑桥大学获得分子生物学博士学位。20世纪70年代，她来到美国耶鲁大学，测定单细胞生物四膜虫（她称之为“池塘泡沫”）的染色体末端序列。这些DNA片段被称为端粒，它们覆盖染色体的末端。长期以来，科学家推测它们起着稳定染色体结构、阻止染色体末端磨损的作用，正如鞋带末端的塑料鞘可以阻止末端散开一样。但端粒究竟是怎样工作的呢？随着细胞每一次分裂，端粒都会变短，但科学家对端粒的确切功能一直不明了。伊丽莎白回忆说：“我们略微知道有某种细胞生物钟，因为每一次DNA复制，染色体末端都不会复制。”
直到20世纪80年代末，端粒与細胞衰老之间的强烈联系才被建立起来。这一突破有一点点源自科学的机缘巧合。伊丽莎白带过的前研究生卡罗尔当时与一位生物学家谈恋爱，后者与在加拿大渥太华的麦克马斯特大学研究衰老的生物化学家卡尔文共享实验室空间。实验室里的随意交谈，最终演变成卡罗尔和卡尔文之间的全方位合作——或者说，是细胞衰老和端粒专业知识的融汇。
其结果是分别发布于1990和1992年的两篇重要论文，它们提出了让人信服的理由：端粒可能是海弗利克极限背后的细胞定时器。随着每一次细胞分裂，端粒都会缩短，直到只剩下很小的一节，它促发细胞功能失调，停止分裂，最终死亡。伊丽莎白说，这项研究提供了一些好线索，表明“我们的研究正朝着正确方向发展，但又经过了好些年，经过了许多科学家的观察，真相的细节才被拼接在一起”。
受阻的端粒
端粒缩短现在被认为是细胞衰老的一个生物标记。更多证据表明，这些小小的DNA碎片可能是与年龄有关的衰退背后的元凶之一。后续研究已经表明，端粒缩短和许多与年龄相关的疾病（包括心脏病、糖尿病、老年痴呆、中风和阻塞性肺气肿）有关。伊丽莎白说，这些疾病是对老年人的主要杀手，“我们已开始不再认为端粒与这些疾病之间只是存在相关性，而是看到了真正的因果关系”。
21世纪初一项对身患慢性疾病、却又要照顾孩子的产妇的研究发现，就算是面临压力也会磨损端粒。伊丽莎白和加州大学圣弗朗西斯科分校心理学家艾丽莎的研究发现，大多数面临严重压力的女性的端粒都较短，导致她们提前衰老了10年。这证明外部压力会破坏细胞的分子机制。
曾经有一些研究检验了属于美国北加州一个卫生维护组织的超过10万人的唾液样本，得出的结论公布于2012年的一次科学会议上。这些研究透露的主要信息是：端粒受阻的人死得更年轻。同样耐人寻味的是，虽然女性一般比男性长寿，但刚成年时两性的端粒几乎等长。虽然每个人的端粒都会随着个人的衰老而变短，但50岁之后男性的端粒缩短会加速。这一两性差异会持续到大约75岁，此时那些端粒受阻的人大多会死于疾病。
这些结果在分子层面证明了科学家观察到的百岁寿星情况：长寿者拥有一种生物学优势，它让长寿者躲过或更好地忍受伊丽莎白所说的、杀死我们当中大多数人的“枪林弹雨”。伊丽莎白说：“大多数人都会死于75岁左右，所有活得更久的人都是生物学上被选定的幸运儿。我们已知端粒缩短会导致细胞衰老，因此有理由说端粒缩短也在导致人体患病。”
然而，端粒并不是故事的全部。
表观遗传钟
“这里有个硬结，它会让你不舒服的。”何塞一边给记者按摩手指，一边通过翻译用西班牙语对记者说道。尽管已经高龄，何塞却显露出淘气的露齿笑。身高不到1.6米的他，稳稳地坐在他与孙女一起住的自家砖屋里。他们家位于哥斯达黎加的伊尔多利托村，一些土路连接着这个小小的雨林村。
2015年11月的一天，这里依然闷热。这是哥斯达黎加西北角的尼科亚半岛上的雨季结束期，数月来的倾盆暴雨带来了丛林的苍郁。何塞是当地出名的按摩师，他通过解剖鸡自学了解剖学——就在他与记者谈话时，3只鸡懒洋洋地走在他家院子里。他不仅能通过按摩舒缓被按摩者紧张的肌肉，而且能复位脱位的关节。当地一些来自国外的冲浪者和退休者背痛时，也会找到他。
何塞一生从事农业，到80岁才退休。当时他被诊断患上了白血病，但这对他几乎没有影响。再过几天他就要过98岁生日了。他对记者说，他至今记得80年前自己害相思病的情况：那时没有道路，他只能沿着海岸步行到另一个村子去见心上人。他把自己的长寿归因为辛勤工作、健康的食物和家庭——他的妻子不到两年前去世，他的儿女、孙辈和曾孙辈全都住在他家附近。
在尼科亚半岛上，何塞的长寿并非罕见。这个半岛有100多千米的原始海岸线，有牧场、农场和长满树木的山坡，这里不乏活到90岁、100岁甚至110岁的人。虽然生活贫困，当地人却比其他地方的富人长寿得多。尼科亚半岛是全球5个“蓝区”（长寿热点地区）之一，其他4个分别是日本冲绳县、美国加州罗马琳达、意大利撒丁岛和希腊伊卡里亚岛。
一位哥斯达黎加人口统计学家2005年发现，那些活上了60岁的哥斯达黎加人最终在全球最长寿者中占比最多。2012年的后续研究发现，尼科亚的长寿居民更长寿，比哥斯达黎加其他寿星多活3年。在2013年发表的一项研究成果中，美国斯坦福大学流行病学家瑞克夫及其同事希望探讨前述现象的原因。他们提取超过60岁的尼科亚居民的DNA样本，测量端粒长度。测量结果表明，他们的端粒长度的确长于同龄的其他哥斯达黎加人，前者平均多出大约81个碱基对，相当于戒烟或经常性体育锻炼带来的好处。
尼科亚半岛居民为什么如此长寿？看来关键在于哥斯达黎加流行的一个口号：纯净生活。哥斯达黎加是一个有着数百年历史的民主国家，有全民医保，没有固定的军队，在中美洲有最高的识字率，基本没有困扰邻国如巴拿马、尼加拉瓜和危地马拉的腐败、毒品、恐怖主义和内战问题。科学家相信，尼科亚人闲适的生活节奏、主要吃素食、和亲友一起生活、经常锻炼和有明确的生活目标，看来是他们的长寿秘诀。
虽然外部因素——压力、贫困、环境毒素等可能加速衰老，但从某种程度来说衰老可逆看来也是真的。我们的生活经历会对我们怎样衰老施加深远影響，甚至在无需改变DNA序列的情况下改变基因运作的方式。这类基因改变被称为表观遗传改变。由美国加州大学洛杉矶分校生物统计学家霍瓦斯领导的一个科学团队发现，一种表观遗传生物钟或许有助于破译表观遗传改变的发生机理，从而有助于解释尼科亚人的长寿。霍瓦斯说：“对那些衰老比较慢的人来说，他们的表观遗传钟不知为何也走得慢。有一种内在过程在驱动衰老，表观遗传钟在其中很可能起了作用。”
衰老机制
出生于德国的霍瓦斯已经49岁，但依然带着孩子气。表观遗传钟的发现是他一生梦想的结晶。这个梦想要追溯到他的高中时期，当时他就决心要一生致力于延长人的寿命。但直到2006年，随着一大批数据的出现，他才能开始梳理数百万个数据点，以便搜出与年龄相关的生物标记。
霍瓦斯团队聚焦于一个天然发生的过程，它是人体内部管理系统的一部分，被称为甲基化。我们的基因组会被环境因素强烈影响，而甲基化对基因组造成化学改变。从西班牙、德国、意大利、美国、英国及澳大利亚研究者那里，霍瓦斯获得了超过50个数据库。这些数据库包含上万名志愿者的基因档案，这些档案来自于对健康组织甲基化进行的研究。
在3年时间里，霍瓦斯及其团队分析了来自于这些数据库的近8000个组织样本，其中包括血液、唾液以及来自于大脑、直肠等器官的细胞。他们从51类细胞和组织中辨识了353个DNA标记，检验衰老怎样影响一个人一生中的甲基化水平。接着，他们运用数据设计了一种算法（实际上是一种表观遗传钟），它能准确确定不同器官、组织和细胞类型的年龄。
当他们比较身体某个组织的生物学年龄和实际年龄时，这种表观遗传钟能准确预测生物学年龄。提取自胚胎的干细胞被这个表观遗传钟认为是非常年轻的，而来自百岁寿星的神经细胞被估计的年龄是大约100岁。就算细胞很年轻，例如只存在了几天或几周的白细胞，也携带着50岁捐血人的明显的基因印记。霍瓦斯说，那353个DNA标记提供的加权平均数，能非常准确地反映出身体组织的准确年龄。
从那时起，霍瓦斯把表观遗传钟作为一种工具来开始了解衰老机制。后续对意大利百岁寿星的研究显示，根据表观遗传钟的测量，这些百岁寿星后代的生物学年龄，比与他们实际年龄相同的非百岁寿星后代的生物学年龄小5岁之多。但霍瓦斯最重要的发现可能始于2013年。当时，致力于研究百岁寿星和超百岁寿星（年龄超过110岁）的洛杉矶老年医学研究团队，把3位百岁寿星和3位超百岁寿星的组织样本提供给了霍瓦斯，其中一位超百岁女寿星不久前去世，年龄是112岁。
霍瓦斯对这些样本的研究取得了惊人的发现。这些发现有可能最终能延长我们的寿命。霍瓦斯团队检验了来自于这位112岁老妇的30个解剖部位的表观遗传年龄，发现小脑是其中最年轻的部位，它根本不像其他部位衰老那么快。小脑是充满神经元的大脑区域，它位于脑半球下面，在运动控制和认知功能（例如注意力和语言）方面起作用。看来，小脑在80岁这个基准线上停止衰老，这样一来，它在以后几十年里都不再受时间影响。但小脑是怎样做到这一点的呢？
2016年初，霍瓦斯及其团队又更进一步来回答这个问题。他们通过检测，发现了小脑中与衰老加速有关的两个基因的小变异。霍瓦斯指出，这一发现的令人兴奋之处在于，这些变异发生在一条神经通道附近，而之前的研究发现这条通道有助于调节虫和蝇的寿命。霍瓦斯团队还发现，让来自于这一大脑通道的化学信号停止，就能延长实验鼠的寿命。霍瓦斯说，虽然这一发现还不算是确凿证据，“但如果我们能了解为什么小脑衰老慢，我们就可能找到让其他部位衰老减缓的办法，甚至找到逆转衰老的方法”。
端粒与衰老
诺贝尔奖得主伊丽莎白谈这两者之间关系
端粒是位于每个染色体末端的小小DNA片段。诺贝尔奖获得者伊丽莎白在自己的整个学术生涯中一直在研究端粒的功能。在这里，她谈及端粒在衰老中的作用。
问：端粒就是衰老背后的生物钟吗？
答：近似地说，衰老有点像时钟，因为衰老是一个过程。但在“衰老”这个词的真正意思方面，我们应该再灵活一点。人类衰老是不是指患上与衰老相关疾病的风险更大了？要是这样，百岁寿星根本就没有衰老。但很明显的是，他们老了：他们的皮肤起皱纹，他们变得干枯、瘦小了；他们的健康表现很好，但他们并不是年轻人。衰老体现在多个方面，但我们经常会把衰老简单化。在不同阶段，大量不同类型的事物在起作用。就算我们避免了所有严重疾病，衰老进程却依然存在，只是这样的衰老与一般人的衰老有所区别而已。端粒缩短看来是那些杀死我们的疾病背后的风险源头。
问：此话怎讲？
答：包括基因特征在内的种种迹象告诉我们，端粒与衰老之间、端粒与致命疾病（心脏病、糖尿病、癌症甚至阿尔兹海默症）之间存在因果联系。我们知道端粒缩短驱动细胞衰老。观察皮肤起皱和没起皱的人，你会发现后者的端粒更长。如果你的端粒只剩最后1/3长度，那么你患上心血管疾病的风险就会上升40%，这可不是一个小数字。悲观情绪也与端粒缩短有关。考虑到这些，我们就有理由相信端粒真的在推动人类疾病。
问：端粒越短，是否意味着人越可能得病，老得越快？
答：如果你遗传来的是很短的端粒，那么你就患上了现在被称为“端粒综合征”的可怕疾病。这种病很罕见，但患上此病的儿童很少能活到成年。因为地球上的人口总量很大，所以全球罹患此病的人依然有几百个，各个国家都有患者。此病患儿常常因为一种皮肤病看医生，但真正问题不在于此。这些患儿的所有内脏都有严重问题，而这些问题经常都与衰老有关。其中大约10%的患儿会死于某种罕见的癌症，大量患儿会死于各种感染，他们的内脏功能失调，他们都病得很厉害。调查他们的父母和祖父母，因为他们的端粒遗传自他们的父母和祖父母，你会发现他们的祖父母可能携带肺纤维化基因。所以，这些儿童患上端粒综合征的原因，正是其父母、祖父母的一个端粒基因中同样的碱基对变异。但这方面表现不同。这些患儿祖父母的端粒比他们同辈人的短，父母的端粒比同辈人的更短，孩子的端粒则短得可怕。如果一个人天生端粒较短，但他不吸烟，也不生活在压力环境中，也就是没有外因进一步缩短他的端粒，那么他还可能不会出大问题。不然的话，就可能会要了他的命。虽然端粒并不是衰老和死亡故事的全部，但它肯定是其中的一部分。
作者：刘安立
来源：《大自然探索》2017年第09期
