肠道菌群是近些年大热的话题，自然生产、母乳喂养的宣传推广也在无形中普及了这一概念。在过去十年中，全球主要国家在人类微生物组研究方面的花费已超过17亿美元。然而，科学家们对健康微生物组的定义还不明确，也尚未弄清人体和微生物组共同进化的机制。来自人类微生物组计划的前协调员Lita Proctor建议，统一数据标准、各单位各领域合作共享数据，将是人类微生物组学研究发展的未来方向。唯有如此，才有希望尽快将微生物组搬上临床的舞台。
原文丨Lita Proctor（美国国家人类基因组研究所，人类微生物组计划前协调员）
编译 | 十一月
责编 | 兮
在过去十年中，人类微生物组研究方面的花费已超过17亿美元。这些项目主要正在美国、欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本进行。
这些研究证实了微生物组对人类健康和发展的重要性。例如，现在已知新生儿从其母亲那里接收必需的微生物[1]。此外，母乳中不能被婴儿消化掉的的糖类能滋养婴儿正在发育的微生物[2]，从而塑造其免疫系统[3]。
新生儿通过吮吸母乳获取必要的微生物群。（摄影：Amelie Benoist/BSIP/Getty）
现在正是思考人类微生物组发展方向的好时机。微生物组学研究最大的投资来自美国，约有10亿美元。其中约20％已进入人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）的两个阶段，该项目创造了研究人类微生物组所需的研究资源（参见“Big spend”，图1），在今年2月也发表了人类微生物组研究投资十年的回顾（见“Big wins”，表1）。同时，人类微生物组计划第二阶段的研究结果也已发表在本周的Nature杂志上。
在我看来，到目前为止，大多数研究都过分强调微生物物种名称的编录。我们一直在描述“人类微生物组”，好像它与人体其他部分是分离的。但事实上，只有当我们超越物种目录、并开始了解微生物彼此之间复杂且可变的生态进化关系时，才会发现有助于治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病等疾病的干预措施。
研究回顾
由美国国立卫生研究院（NIH）资助的人类微生物组计划（Human Microbiome Project ，HMP）很大程度上促进了美国与全球的人类微生物组研究。其他具有类似目标的项目也是如此，例如欧盟与中国合作的人体肠道宏基因组学（MetaHIT）联盟、爱尔兰老年人基因组学计划（ElderMet）、加拿大微生物组织倡议等等。
人类微生物组计划启动于2007年，主要目标之一是创建可供参考的数据库、计算技术、分析方法以及可供临床使用的工具箱。一定程度上我们已经取得了进展：2012-2016年间，在该计划以外的微生物组研究中，约有75％的NIH资助研究人员表示，有100多种疾病的研究依赖于该计划中所产生的数据和工具。这一进展令业界兴奋不已：目前，全球基于人类微生物组的产品和用于诊断、治疗的干预措施，估值在2.75亿美元至4亿美元之间；预计到2024年，这一数字将增加到7.5亿美元至19亿美元之间。
然而，即使有这种可观的公共和私人投资，人类微生物组研究依然存在许多基本问题。
01
健康微生物组的构成是什么样的？如何定义受损微生物组？研究人员尚未达成一致。哪些微生物组特性将成为临床和流行病学研究中信息最丰富的生物标志物，仍然存在不确定性。关于不同身体区域的微生物组如口腔、肠道或皮肤如何相互作用，更是知之甚少。
基因组数据分析发现，每个身体区域均有其独有的生物化学栖息地。这些直接来自环境样品的DNA序列可用于表征该区域存在的微生物群落及其代谢能力[4]。例如，口腔中微生物使用的主要代谢过程是无氧呼吸，而在无氧肠道中，主要的过程是微生物发酵。然而，研究人员尚未对这些影响微生物过程变化的因素——如氧气浓度、pH值和营养源等——进行研究。
02
此外，越来越清楚的是，人类需要微生物来支持人体的发育和成熟，并激活和维持免疫系统和新陈代谢的稳定性。但这些涉及人体细胞和微生物的基本生物现象是如何共同进化的，我们还不清楚。更重要的是，我们并未考虑一些生态学概念在人类微生物组研究中的应用。如微生物群落如何作为一个整体运作；“关键物种”如何通过改变当地条件为其他物种铺平道路；不同微生物之间的“捕食者—猎物”关系。
图1 人类微生物组计划耗费巨大
人类微生物组研究中的大量发现
生活在人体中的数千种细菌物种（以及病毒和真菌），是人类生物学不可或缺的一部分。该发现已经挑战了医学界对微生物的对于细菌仅仅是作为传染病的媒介的固有看法。
? 膳食纤维刺激宿主产生关键信号分子（如短链脂肪酸），特定细菌群体成为了人们基于营养来治疗和恢复人们的微生物组的方法。
? 已经发现从一个人到另一个人的肠道微生物群的移植在治疗复发性艰难梭菌感染方面有超过90％的有效性。
? 由于一些癌症治疗会激活免疫系统，随着患者肠道微生物组的特定成员的功能逐渐的被鉴定出来，微生物组可能会成为治疗癌症的一种新方法。
表1. 人类微生物组研究中的大量发现
纵览全局
一些研究人员会把微生物组当成是一个器官[5]。但这种方法不完全令人满意，因为微生物组最基本的特征是永远处于不断变化中，并很容易响应胁迫和疾病。这意味着并不能从经典的器官角度去理解微生物组。
鉴于此，要研究以微生物为基础的药物，我认为最有效途径是，搞清楚哪些微生物——以及哪些微生物组合——在决定局部条件或影响重要细胞过程中发挥主要作用。
若能以常用的动物模型（例如小鼠和大鼠）为对象，研究动物与微生物之间相互关联的发展机制，必能很好地帮助我们理解人类与微生物的相互作用。在临床前动物试验中，如能引入微生物这一变量，有可能会得出极为不同的结论。
几十年来，进化生物学家一直认为，从共生角度出发有利于研究人类微生物组[6]。当然，人类与微生物系统具有高度共生的一些特征。例如，短链脂肪酸是一类仅能由细菌产生的分子，在宿主与微生物的互动中扮演着核心角色：它们为人体肠道内的细胞提供能量来源（其他细胞一般靠葡萄糖提供能量），同时介导着不同的肠道微生物之间以及微生物和人体细胞之间的相互作用。
两个方面
开发一个新的、可应用于人类与微生物组研究的框架，我们需要：1）促进不同领域研究人员进行更多的合作，包括进化、生态学、微生物学、生物医学和计算生物学；2）改善科学家之间分享数据和其他资源的方式；3）加强当前不同领域的微生物组研究间的联系。这些改变将会对全球的微生物组研究意义重大。
1. 建立数据标准
微生物组研究人员的数据并不具有统一的质量控制检验标准。为了使采集到的数据更具有可重复性并有助于跨多项研究分析，建立统一的数据采集标准是很有必要的。在可预见的未来，使用高通量分析遗传物质、蛋白质或代谢物的研究将仍然是常态。为了产生有用的结果，研究人员必须采用更好的数据共享方式。
2005年成立的基因组标准联盟（Genome Standards Consortium）已经开发了用于报告宏基因组学数据、环境测量和各种临床数据的标准和模板，并已为人类微生物组计划的数据协调中心采用。但这还不够，资助机构和科学期刊还必须敦促大家广泛使用这些标准和共享方式，就像21世纪初大家对RNA microarray所做的那样[7]。
2. 协调与合作
目前，27个NIH研究所中有21个为人类微生物组研究提供外部资金。任何协调都是由跨NIH的微生物组工作组调解的，该组织于2012年成立了一个项目主任委员会。每月有40多名工作人员聚集在一起讨论该领域的关键发展。但是，委员会没有预算也没有权力做出资金决定。
在我看来，应该大量资助人类微生物组研究的管理和协调活动。此前，研究界已经开始了这种正式的协调。实际上，在协调人类微生物组研究方面，欧盟、加拿大、爱尔兰和日本的表现可能比美国更好；例如强制学术界、政府机构、行业的研究人员之间建立伙伴关系。美国人意识到需要许多学科对微生物组进行交叉研究之后，有33所大学、研究机构和医学院现在已经组建了自己的微生物组中心。原则上，这类协作可以大大支持数据共享实践。各中心的研究人员可以身体力行并在会上提倡数据共享。与期刊和资助机构合作，各个中心联网可以推进生物库、分析和计算标准、协议和公共数据库等资源的共享。
好兆头
另一个政府机构——美国国家标准与技术研究所——正致力于发展微生物组测序的分析标准。在接下来的几个月里，他们将讨论如何利用美国微生物中心的经验教训。一个新的研究协作网络呼之欲出。
加拿大微生物组织倡议开发国家核心资源，例如公共数据库和分析中心，用于微生物组研究。自2008年以来，国际人类微生物组织联盟（IHMC）通过在世界各地召开会议，提高了人们对国际数据共享和标准重要性的认识。但IHMC是一个为协调微生物组研究而成立的组织，包含13个国家，从未有过预算，其工作完全依赖于志愿者，因此该组织的权力非常有限。
微生物组研究人员应该从其他学科的交叉合作中获取经验。总的来说，以生态和进化原理为基础、各个组织之间协调合作，对人类微生物组计划的全面推进具有重大意义。
参考文献
1. Ferretti, P. et al. Mother-to-Infant Microbial Transmission from Different Body Sites Shapes the Developing Infant Gut Microbiome.Cell host & microbe24, 133-145 e135, doi:10.1016/j.chom.2018.06.005 (2018).
2. Kirmiz, N., Robinson, R. C., Shah, I. M., Barile, D. & Mills, D. A. Milk Glycans and Their Interaction with the Infant-Gut Microbiota.Annual review of food science and technology9, 429-450, doi:10.1146/annurev-food-030216-030207 (2018).
3. Thaiss, C. A., Zmora, N., Levy, M. & Elinav, E. The microbiome and innate immunity.Nature535, 65-74, doi:10.1038/nature18847 (2016).
4. Lloyd-Price, J. et al. Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project.Nature550, 61-66, doi:10.1038/nature23889 (2017).
5. Clarke, G., O'Mahony, S. M., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Priming for health: gut microbiota acquired in early life regulates physiology, brain and behaviour.Acta paediatrica103, 812-819, doi:10.1111/apa.12674 (2014).
6. McFall-Ngai, M. et al. Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America110, 3229-3236, doi:10.1073/pnas.1218525110 (2013).
7. Brazma, A. et al. Minimum information about a microarray experiment (MIAME)-toward standards for microarray data.Nature genetics29, 365-371, doi:10.1038/ng1201-365 (2001).
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