BRISC-SHMT2复合物结构图。
BRCA蛋白属于DNA修复蛋白家族，与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相关，其中的BRCA1与另一个修复受损DNA的酶构成了称作BRISC的复合物，共同参与调节免疫信号。当这一途径中的某些参与者出错时，可能会出现狼疮等自身免疫性疾病。近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和英国利兹大学的的研究人员解析了BRISC-SHMT2的结构，并发现了新的对抗自身免疫疾病的分子靶点。相关论文发表在5月30日的《自然》杂志上。
“我的实验室一直非常关注BRCA1/2在DNA损伤反应中的作用，我们意识到，免疫信号引发了类似的事件，这些事件由参与BRCA功能的一些组分控制，因此这种复合物和免疫系统之间可能存在重要的联系。”文章的共同通讯作者、癌症生物学教授和基础科学主任Roger Greenberg博士说。
许多自身免疫性疾病都会引发免疫细胞及其信号化合物——细胞因子的过度生产，引发过度炎症，导致大量组织损伤。尤其是狼疮患者，他们会产生过多的细胞因子干扰素（一种向免疫系统发出信号的天然化学物质，可能会加剧炎症）。
Greenberg与英国利兹大学的结构生物学家Elton Zeqiraj合作，利用低温电子显微镜（cryo-EM）解析了分子复合物的结构，并将BRISC与一种参与代谢的酶——丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）联系了起来。SHMT2在被维生素B6激活后，会引导对基本身体功能至关重要的反应。
通过研究复合物的详细结构，研究小组发现SHMT2通过与BRISC复合物的相互作用诱导免疫细胞释放细胞因子。破坏BRISC-SHMT2结合区域的突变干扰了炎症的侵袭，这表明治疗狼疮的药物有了新的靶点。这种相互作用也受细胞中维生素B6水平的调节，为研究代谢对免疫反应调节的影响提供了线索。
具体来说，该团队利用低温电子显微镜解析了BRISC-SHMT2分子复合物的结构：它由四个BRISC酶蛋白亚基组成，呈U形，每一边都有不同的酶成分。SHMT2连接了两臂之间的缝隙，阻断了活性位点口袋，进而抑制了酶活性。这种阻滞被认为可以防止异常的BRISC活性，并将其限制在炎症部位，以保持免疫信号的正常。
在这项工作的基础上，该团队计划探索针对BRISC的药物设计，以抑制过度活跃的细胞因子的产生。Greenberg说：“我们希望找到一种靶向BRISC的药物来减少干扰素，从而帮助狼疮患者。了解BRISC-SHMT2复合体详细结构中的漏洞，为我们提供了新的工作目标。现在研究团队正在开发一种针对BRISC的小分子抑制剂。
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编译：花花 审稿：阿淼 责编：张梦
期刊来源：《自然》
期刊编号：0028-0836
原文链接：
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/uops-htq052319.php
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