癌症转移，是造成全球癌症死亡的主要原因。如果能够早期发现肿瘤及其转移，将显著提高癌症的存活率。
来自麻省理工学院（MIT）科赫综合癌症研究所的研究人员描述了一种能够靶向肿瘤和转移灶的新方法。该成果发表在 2019 年 5 月 6 日出版的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
恶性肿瘤细胞从原发病灶扩散到身体其他部位，称为癌症转移。预测癌细胞何时会脱离原发肿瘤，以及它们将在体内形成新病灶的位置，是非常具有挑战性的。科学家们也迫切需要开发用于肿瘤成像、诊断和治疗，特别是识别早期病变和转移的新方法。
然而，预测癌细胞何时会脱离原发肿瘤，以及它们将在体内形成新病灶的位置，是非常具有挑战性的。科学家们也迫切需要开发用于肿瘤成像、诊断和治疗，特别是识别早期病变和转移的新方法。
之前科学家们专注于肿瘤细胞本身的尝试，通常被证明是行不通的，因为癌细胞容易突变，拿它们当作靶标，往往很快就失去了目标。
不同的是，这次研究人员决定将细胞外基质（ECM）周围的结构作为靶子。
细胞外基质是围绕正常细胞和癌细胞的蛋白质网络，是肿瘤细胞微环境的重要组成部分。细胞外基质能够为细胞生长和存活提供信号，在肿瘤生长和进展中也起到重要作用。
来源：MIT News
当研究人员研究肿瘤细胞微环境时，他们发现某些蛋白质在肿瘤和其他疾病部位周围的区域很多，但在健康组织中却没有。
麻省理工学院 Daniel K. Ludwig 癌症研究教授 Richard Hynes 表示，与肿瘤细胞本身不同，更重要的是这些 ECM 蛋白在癌症发展过程中不会发生变异。靶向 ECM 提供了一种更好的方法来攻击肿瘤细胞转移，而不是试图首先防止肿瘤细胞自身扩散，因为癌细胞通常在患者被诊断住院时就已经转移了。
为此，研究人员开始开发一种免疫试剂库，寻找相对微小的纳米抗体，以专门靶向这些 ECM 蛋白。研究人员认为，如果这些纳米抗体可以部署在癌症患者身上，它们可能会借助成像技术来显示肿瘤细胞的位置，甚至可以提供药物的有效载荷。
这其中有一种来自于羊驼的纳米级抗体，相当于人体抗体的小型化版本，仅由两条重蛋白链组成，而不是由两条轻链和两条重链组成。Hynes 认为，衍生自这些仅有重链的纳米抗体，包含比常规抗体小得多的单一结合域。以这种方式，纳米抗体能够比常规抗体更深地渗透到人体组织中，并且在治疗后可以更快地通过循环系统清除。
为了开发纳米抗体，该团队首先用来自结肠直肠癌或乳腺癌转移的人类患者样品的 ECM 蛋白混合物或富含 ECM 的制剂，赋予羊驼免疫性。然后，他们从羊驼血细胞中提取 RNA，扩增纳米抗体的编码序列，并生成特异性抗 ECM 纳米抗体的文库。
之后研究人员进行实验，证明了使用靶向称为 EIIIB 蛋白质片段的纳米抗体技术的有效性，该蛋白靶标在许多肿瘤 ECM 中是普遍的。
图 | 抗体（来源：enzolifesciences.com）
当研究人员将附着放射性同位素的纳米抗体注射到患有癌症的小鼠体内，并使用非侵入性 PET/CT 成像（临床上使用的标准技术）扫描小鼠时，他们发现肿瘤和转移灶清晰可见。也就是说，通过这种方式，纳米抗体可用于帮助对肿瘤和转移瘤进行追踪成像。
Hynes 表示，同样的技术也可用于为肿瘤或转移肿瘤提供治疗方法。“我们几乎可以将任何我们想要的东西偶联到纳米抗体上，包括药物等。对肿瘤和转移灶的成像证明了这种纳米抗体非常有用，但更重要的是它用于靶向肿瘤治疗剂的能力。”
不仅是肿瘤，其他疾病包括心血管疾病、炎症和纤维化疾病，ECM 都有类似的蛋白质变化。因此，相同的技术也可用于治疗患有这些疾病的人。
在上个月同样发表在 PNAS 上的一篇论文中，研究人员就使用该技术开发基于纳米抗体的 CAR-T 细胞疗法，以帮助 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中发挥作用。
CAR-T 细胞疗法在治疗血液癌方面已经被证明是成功的，但一直以来，它在实体瘤治疗方面效果较差。通过靶向肿瘤细胞的 ECM，基于纳米抗体的 CAR T 细胞能够集中在肿瘤的微环境中，并成功地减少其生长。
普林斯顿大学分子生物学教授 Yibin Kang 表示，ECM 已经被认为在癌症进展中发挥着至关重要的作用，但很少有基于癌症 ECM 特殊性诊断或治疗方法的研究。
“Hynes 及其同事的工作在这一领域开辟了新天地，展示了针对癌症 ECM 蛋白特定异构体的纳米抗体的高灵敏度和特异性，”Kang 说，“这一发现为早期发现癌症和转移，对治疗反应进行敏感监测以及向肿瘤特异性输送抗癌药物提供了可能。”
接下来，研究人员将进一步开展纳米抗体治疗肿瘤和转移的技术。
