新政下的药业大“洗牌”
对圈内人来说，近两年药企倒闭已不是新鲜事。
“我们也会经常碰到或听到类似的消息。因为医药行业正在加速洗牌，优胜劣汰是大势所趋。”卢韵告诉《瞭望东方周刊》。他是江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称江苏恒瑞）研究院院长，也是一位老制药人。
他之所以这样说，是缘于2016年2月国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》。该《意见》明确提出的“2018年底”正是仿制药的“大限”之期。
本刊记者接触到的多位专家和业内人士均表示，随着国家划定的2018年底这个时间节点的临近，大量规模小、产品单一、研发力量弱的仿制药生产企业面临转行或倒闭。
“这是中国制药行业发展必须经历的阵痛。阵痛之后，一定会迎来整个制药行业的转型升级。”南方医药经济研究所副所长陶剑虹在接受《瞭望东方周刊》采访时称。
1949年以前，中国一直处于缺医少药的状态，整个国家甚至都不具备高端化学药的生产能力，直到上世纪80年代，头孢类抗生素仍要依赖进口。
北京鼎臣管理咨询有限责任公司创始人史立臣告诉《瞭望东方周刊》，上世纪五十年代初，中国医药市场上70%-80%是中药，化学药的占比只有20%左右。随着疾病谱的变化，药效和作用机理明显的化学药逐渐显现出自身的优势，市场需求不断增加。
“改革开放之初，很多地方的基层都流行一句话——‘要当县长就要办药厂’，说明当时医药工业的发展难以满足群众的用药需求。”陶剑虹说。
南方医药经济研究所提供给《瞭望东方周刊》的数据显示：1979年中国医药工业总产值仅有29亿元。
随着改革开放的不断深入，中国制药行业迅速发展，药企数量和总产值不断增加。国家食品药品监督管理总局的数据显示：截至2017年11月底，中国医药工业总产值超过3.5万亿元。
然而，陶剑虹告诉本刊记者，中国制药行业一直以来都呈现“多小散”的发展状况，即企业多、规模小、分布零散。
以2017年的数据为例。当年全国范围内产值超过100亿元的药企仅有16家，80亿-100亿元的药企为9家，50亿-80亿元的药企38家;1亿～5亿元的企业2086家，1亿元以下的企业2401家。
“全国4000多家药企中，82%的企业年产值在5亿元以下，它们的总产值占药品市场规模的比例为25.3%，而63家产值超过50亿元的药企总产值占比仅为27%。”陶剑虹说。
但从全球来看，情况恰恰相反。知名医药咨询公司Igeahub的公开数据显示：2017年，全球销售额排名前15的制药公司销售总额达5686.17亿美元，占全球市场份额的51%。
更严峻的问题在于，中国药企90%以上都在生产仿制药，且大量制药企业研发技术水平低、管理水平低、销售水平低，行业整体发展水平不高。
“目前在大城市，仿制药在临床上的使用比例并不高，而农村或不发达地区使用的则多为上世纪五六十年代生产的仿制药。”青岛百洋制药有限公司（以下简称百洋制药）董事雷继峰告诉《瞭望东方周刊》。
在雷继峰看来，这主要是由于以往国家没有对仿制药必须进行一致性评价的强制性要求，许多仿制药徒有其形，质量和疗效与原研药有一定差距。
陶剑虹介绍，在一线城市的三甲医院，出于对质量和疗效的要求，临床用药大约35%是原研药，其金额占比更高达50%。
正是看到了问题的严重性，2012年之后，国家逐步启动了仿制药的一致性评价工作。
由此在中国制药行业引发了一场前所未有的动荡。最先受到冲击的便是那些规模小、研发技术实力低的企业。
浙江华海药业股份有限公司总经理陈保华告诉《瞭望东方周刊》，“现在的一致性评价其实是在‘补课’，日本和美国都经历过这样的阶段。”
仿制药是在原研药的基础化合物专利到期之后，企业通过创新，探索新的处方工艺，达到治病救人的效果。“简单来说，仿制药就是要在原研药的路径之外，另寻一条路径，最后大家殊途同归。一致性评价便是企业要证明自己所选的路行得通。”雷继峰说，一致性评价是一项耗时耗钱、且对企业研发技术要求颇高的工程。
为了仿制某款药品，百洋制药从2012年建厂后就针对其所运用的微丸包衣缓释技术进行攻关，直到去年才取得突破，前后用了5年时间。
“以前没有一致性评价，企业即便研发能力不强，也能照猫画虎仿制出药品，但现在必须有高水平的人才队伍和真金白银的投入。”雷继峰说。
这样的投入，是许多中小企业所难以承担的。
以其关键环节生物等效性试验（BE试验）为例。药企要证明其产品与原研药具有同样的疗效，必须通过试验证明药品进入人体后的反应过程同原研药是一样的，这就是BE试验。
目前，在中国，BE试验只能通过具有资质的临床试验机构完成，药企就要向受试者、临床试验机构和药品检测机构三方支付费用。
而由于2018年底的“大限”，目前BE试验的需求增多，但目前全国仅有600多家具有临床试验资质的机构，因此BE试验的成本增长迅速。
“其中仅受试者的费用由原来的平均每例3万至4万元，增长到了现在的平均每例5万至8万元。而常规药品的BE试验一般需要做48例受试者（空腹和餐后状态各24例），高变异性等特殊药品则需要80例以上，甚至超过100例。”陈保华说。
卢韵对此也深有感触，他向本刊记者透露。“之前一款新药的BE试验花费100万至200万元就不得了了，现在稍微复杂一些的药品就要花费300万至500万元。”
目前289种需要进行一致性评价的药品中，百洋制药生产的克拉霉素便位列其中，但考虑到这是一款在市场中非常普遍的抗生素。生产企业众多，因此其决定放弃对其进行一致性评价，“我们希望将更多的资金和精力放在更有临床价值的仿制药研发中。”雷继峰说。
“从目前的情况来看，到2018年底289个药品种类中可能将有超过50%的品种没有办法如期完成一致性评价，有一些是被企业放弃，有些则是时间来不及。”卢韵推测。
目前，2018年即将过半，但国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已经发布的四批通过一致性评价的品种名单，仅41个品规，“这其中还包括一些非289基药目录中的药品，真正属于289基药目录的仅有12个品类。”陶剑虹补充道。
对于一些技术实力雄厚、产品众多的药企来说，损失一些产品尚可承受，但大多数制药企业规模小、实力弱、产品单一，一旦无法在截止日期之前完成一致性评价，将面临着无药可卖的局面。
“到时候这些企业只能选择转型、转行或者直接被淘汰出局。”史立臣说。
陶剑虹认为，仿制药一致性评价会对中国的制药行业进行大洗牌，未来通过转让、兼并等各种方法可能有超过三分之一的药企消失。一位要求匿名的业内人士则预测，2018年年底之后的5年左右，会有更多制药企业倒闭，“最终应该会有超过50%的化学药生产企业在洗牌期被淘汰出局”。
在陶剑虹看来，推进仿制药一致性评价的战略意义在于优胜劣汰，提升中国医药工业的整体工艺和水平，并进一步释放产能，以满足人民的临床用药需求。
她认为。通过一致性评价的仿制药会在包装上打上相关标识，这意味着其与原研药在质量和疗效上是一致的，从而使社会恢复对国产仿制药的信心，增加其使用和购买率。
“通过这种方法，可以让研发能力强、技术实力雄厚的药企获得更好的发展机遇，从而使强者更强。”陶剑虹说。
雷继蜂认为，一致性评价和新的药品审评审批制度改革都提高了制药行业的门槛，增加了信息透明度，为企业做大做强创造了良好的外部条件。
此外，他认为更值得期待的是药品持证人制度的改革。改革后，药品持证人和药品生产者分离，药品拥有者要对药品的质量负全部责任，但不一定自己制造，可委托别的企业生产及销售，所持药品文号也可自由买卖和转让。如此，有研发能力的企业和团队便可作为持证人而获得收益;制药集团旗下的药厂则可以摆脱药品与药号不可分离的桎梏，由集团将多个药品文号集中起来，再重新优化生产格局;此外，更有利于企业兼并重组，从而提高产业集中度。
雷继峰预测，未来的中国制药产业一定会实力更强、产品更精、行业集中度不断提高，“未来市场中有望出现在亚洲市场、甚至世界市场都具有一定影响力的制药集团公司。”
作者：王辉辉司雯雯
来源：《瞭望东方周刊》2018年第22期
