仿制药生死时刻
中国是仿制药大国，但大在“量”而非“质”。
国家卫生健康委发给本刊的数据显示：截至2017年11月底，全国有原料药和制剂生产企业4376家，其中仿制药生产企业占90%以上。“过去几乎无药可用，所以国家对仿制药的审批门槛比较低。如果说国外仿制药和原研药的疗效接近程度是90%，我们以往生产出来的仿制药可能只有50%。”国家卫生健康委卫生发展研究中心研究员傅鸿鹏告诉《瞭望东方周刊》。
要想从根本上扭转这种局面，必须提高仿制药的品质。而“利器”，则是仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价），即要求已经批准上市的仿制药品，要在质量和疗效上与原研药品能够一致，临床上与原研药品可以相互替代。
对仿制药进行一致性评价是国际通行做法。
通过一致性评价的仿制药，证明其质量和疗效与原研药一致，便有望成为市场的“宠儿”;而根据国家相关规定，在2018年底通不过一致性评价的劣质仿制药，或将被市场彻底淘汰。
中国的仿制药，正经历着这样的关键时期。
关于中国仿制药有这样一组对比数据：
来自国家卫生健康委的数据显示，在已经发布的近17万个药品批文中，95%以上都是仿制药;而据中国医药工业信息中心统计，2015年全国药品销售总金额为1.34万亿元，其中仿制药占8436亿元。约为65%。
“中国一些常见药有将近90%的药品金额花在原研药上。国产仿制药的数量和销售额占比处于明显的倒挂状态。”傅鸿鹏告诉本刊记者。
而造成这种现状的原因，则是仿制药质量良莠不齐，影响了公众信心。
“原研药因为前期投入极高，所以在专利保护期内没有竞争或竞争较小的情况下，厂家通常都会把价格定得较高，从费用负担上来讲，往往只能解决一小部分人的用药需求。”青岛百洋制药有限公司董事雷继峰告诉《瞭望东方周刊》。
在欧洲或美国，原研药专利过期之后就面临“专利悬崖”，迅速被仿制药替代，不仅在销量上一落千丈，价格也会在多家仿制药的竞争中不断降低，绝大多数人都能负担得起。
但在中国，由于以往仿制药很难做到与原研药保持同等的质量和疗效，在大城市和大医院的使用率并不高，便出现了“专利过期的原研药使用量不减价格也不降”的怪象。
曾受相关部门委托，开展过系列调研的北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文对《瞭》表示，国产仿制药长期低水平重复生产，导致药品质量参差不齐，直接影响了公众信心。
在雷继峰看来，国产仿制药只有自己做大做强，才能迫使国外原研药不断降价。
企业决定仿制一款药品时，要做的第一件事就是找准参比制剂。
如果国家药品监督管理局已公布参比制剂，企业可据此采购并开展研究;未公布的，企业需要按照相关要求选择参比制剂并进行备案——如果该原研药已经在国内上市，可直接购买作为参比制剂，如来上市，则需根据具体情况从海外购买。
通常一款原研药在全球各地的上市时间会有先后，即使同一品种的药物，在不同国家和地区上市时，其规格也可能存在差异。仿制药企业须选择同自己准备开发生产的药品规格相一致，并且是在全球最早上市的那款产品作为参比制剂。
齐鲁制药集团药物制剂所所长助理郑晓清告诉《瞭望东方周刊》，企业在购买参比制剂时，同一品规至少会买回三个不同生产批次的产品进行解析，然后综合分析这三个批次参比制剂的解析结果，确定仿制药的开发目标。
由于药品的说明书里通常只注明药物成分而没有具体含量，所以企业在目标明确后，还要通过反向工程去尽可能判断参比制剂的成分配方和生产工艺技术。
反向工程又被分为物理解析和化学解析。企业拿到参比制剂后会首先对其进行表观的物理分析。
“药品包装很有讲究，材料的厚度和颜色都有可能影响药品的稳定性。”郑晓清说，包括片剂的大小、颜色、形状、刻痕等信息全部都要被一一解析记录。
完成物理解析后，企业还要对参比制剂进行一系列化学解析，包括对药物的溶出曲线、含量、关键辅料用量的解析等等，然后结合自身医药学经验、文献资料和实验数据，大致推断出参比制剂的各项成分及作用，从而确定合适的仿制药处方工艺，最终达到仿制药与原研品的质量和疗效的一致。
实际上，新药在研发过程中会申请多项专利，其中最核心的是化合物专利;研发公司在申请化合物专利后，还会对原料药合成路线、晶型、制剂处方工艺、用药方法甚至血药浓度申请专利，以此对原研药物进行全方位的知识产权保护，尽可能延长保护时间，避免被仿制药过早替代。
如果原研药还存在着合成方法、制剂处方工艺等专利，仿制药企业还必须发明新技术、新方法去突破原研药的专利封锁或技术壁垒。
“虽然说药物中起主要作用的是原料药，但还有很多辅料去帮助人体在适当时间和位置吸收适量的原料药并使其发挥功能。如何搭配原料药和辅料并确保质量始终如一，对仿制药来说至关重要。”浙江华海药业股份有限公司董事长陈保华告诉《瞭》，一致性评价的核心是药品品质高度一致。
以口服制剂为例，患者服药后，药品里的活性成分会逐渐释放出来。由于人体胃肠道环境十分复杂，各个部位的酸碱度都不尽相同，企业需要测算和分析参比制剂在这不同环境下的每一次溶解现象。中国的一致性评价要求仿制药的活性成分释放过程也必须和原品保持高度一致。
“国家明确规定做生物等效性试验（也称‘BE试验’）的产品，其制备规模必须能达到正式生产规模。”郑晓清说，只要能确保三批大规模生产出来的样品关键质量属性都跟参比制剂匹配一致，企业就可以申请进行BE试验。
“BE试验的要求非常严格。之前的数据信息都是技术人员在实验室里通过仪器设备检测对比出来的，而BE试验则是把药品送到临床机构，通过对比人体内的血药浓度随时间的变化过程，来检验产品是否与原研药保持一致。”陈保华说，只有数十项数据对比全部符合标准，这款产品的品质才算合格。
在他看来，如果说处方工艺是否能够做到和原研药一样，考验的是企业自身技术实力，那么BE试验则需要有力的外部支撑，难度更大。
而为确保试验结果真实可信，临床机构需做到最优的过程设计、严格的试验控制和准确的数据管理。如试验过程中对受试者的标准化管理、采集血浆样品的时间需精确到秒，等等。
正是由于BE试验的要求极高，加之国家对仿制药一致性评价工作作出了时间要求，临床机构对制药企业的收费标准也在日益提高。
本刊记者在采访中了解到，此前高门槛抗肿瘤药物的BE试验大概收费一两百万元，而现在普通仿制药的BE试验也至少要收费三五百万元。
虽然仿制药的成功率远高于新药研发，但并非所有仿制药都能通过一致性评价。国际上仿制药的不等效概率大约在50%左右。
“如果我们评估一些产品的试验结果不一致的风险较高，通常会找机构去做预试验。国外预试验报价约为50万元，而国内报价已经达到200万元。”一位仿制药企业负责人告诉《瞭望东方周刊》，从购买参比制剂等前期投入算起，药企在一款仿制药的开发投入都会数以千万。
“国家对仿制药提出的一致性评价，是对已经上市、正在开发和未来将要上市的所有仿制药提出的共同要求。”齐鲁制药集团总裁李燕告诉《瞭望东方周刊》，至于到底会仿制哪些药物，以及选择哪些已上市的仿制药去开展一致性评价。企业会根据自身状况和临床需求来决定。
本刊记者在采访中了解到，一致性评价除了能督促企业解决仿制药的“历史遗留问题”外，还可以帮助企业重新规划发展方向。
一位不愿具名的仿制药企业负责人告诉《瞭望东方周刊》：“我们原来有些药品的原料药是外包给其他公司生产的。现在一致性评价对药品的品质提出了极高要求，一旦原料药质量出现问题，后面所有的工作都会白做，所以现在我们必须全部自己生产原料药。”
然而无论成本多高，为了节约老百姓的医药费用，同时提升中国制药行业发展质量，促进医药产业升级和结构调整，仿制药及其一致性评价都势在必行。
以一款长期用来治疗血栓性疾病的经典口服抗凝药物为例，近年来国外虽然陆续上市了几个新的口服抗凝剂，但该药物的临床地位依然无可替代。
因为这一药物的产品特点决定了其一致性评价的难度极大。一是该药物治疗窗极窄，由于其治疗剂量和中毒剂量非常接近，导致人体等效的标准要求比一般药物高出很多;二是该药物代谢极易受到胃肠道环境影响，导致人体生物等效性研究方案复杂。即使产品最终顺利通过一致性评价，药品的研究费用也会是一股品种的4～5倍。目前市场上同款药物（尚未通过一致性评价）价格仅为每片0.2元，利润极低。
尽管如此，为保证国内临床用药需求，齐鲁制药还是开展了该药品的一致性评价研究。
“在药学研究中，我们组织了最强技术力量，突破了一系列技术难题。在开展了几次预BE试验后。药物目前正在开展正式的BE试验。”李燕表示，中国是人口大国，急需大量高质量仿制药投入临床，而制药企业的社会责任就是研发和生产市场上最需要的、最值得人们信赖的优质产品。
作者：刘砚青 张惠芳 司雯雯
来源：《瞭望东方周刊》2018年第22期
